日本富士瑞必歐臨床數(shù)據(jù)造假被查

　　路英

　　一股醫(yī)藥行業(yè)的核查風(fēng)暴正在席卷外資企業(yè)。

　　近日，國(guó)家食藥監(jiān)總局（以下簡(jiǎn)稱“CFDA”）公告，收到11家藥企提出的撤回21個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)，其中協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社屬于外資公司日本麒麟控股株式會(huì)社，所撤回的藥品數(shù)量達(dá)5個(gè)，占此次撤回藥品總量的23.80%。

　　實(shí)際上，多家企業(yè)主動(dòng)撤回藥品申請(qǐng)注冊(cè)源于CFDA目前開展的一系列核查工作。

　　近日，CFDA稱日本富士瑞必歐株式會(huì)社檢測(cè)試劑盒注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在真實(shí)性等問題，對(duì)該注冊(cè)申請(qǐng)不予受理并在一年內(nèi)不予再次受理。在自查核查成為“新常態(tài)”的形勢(shì)下，風(fēng)暴開始向外資藥企蔓延。

　　《中國(guó)經(jīng)營(yíng)報(bào)》記者致電日本富士瑞必歐株式會(huì)社上海代表處，代表處相關(guān)人士對(duì)記者表示代表處不涉及銷售，對(duì)此并不知情，總公司也不便接受任何采訪。

　　造假

　　根據(jù)CFDA發(fā)布的《關(guān)于藥品注冊(cè)檢驗(yàn)相關(guān)事宜的公告》（以下簡(jiǎn)稱《公告》）顯示，有543個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)由于長(zhǎng)期未提交藥品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告，導(dǎo)致后續(xù)審評(píng)工作不能順利進(jìn)行，可能會(huì)面臨不予批準(zhǔn)的處理，共涉及270家外資藥企。

　　自2015年7月22日，CFDA發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，對(duì)1622個(gè)品種進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)自查，涉及821家藥企，截至目前已有80%以上的藥品被撤回。對(duì)比中外資注冊(cè)申請(qǐng)撤回情況，截至目前國(guó)內(nèi)企業(yè)的存活率僅為11.9%，而當(dāng)下存活率高達(dá)79%的外企也難繼續(xù)高枕無憂。

　　2月28日，CFDA 公告稱，CFDA在2016年1月對(duì)日本富士瑞必歐株式會(huì)社的乙型肝炎病毒核心相關(guān)抗原檢測(cè)試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了監(jiān)督檢查，發(fā)現(xiàn)其在上海市公共衛(wèi)生臨床中心、北京佑安醫(yī)院和解放軍第三○二醫(yī)院開展的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在企業(yè)人員編造存檔資料、試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能溯源、研究報(bào)告中描述的樣本病種與實(shí)際不符、研究報(bào)告中描述的樣本凍存期與實(shí)際不符、研究報(bào)告中描述的樣本凍存期與實(shí)際不符等多個(gè)問題。

　　其中有兩項(xiàng)問題，與消費(fèi)者利益直接相關(guān)。其中之一是研究報(bào)告中描述的近四成樣本病種與實(shí)際不符：上海市公共衛(wèi)生臨床中心研究報(bào)告中樣本為9例，抽查其中5例，臨床診斷均為非急性乙型肝炎；北京佑安醫(yī)院研究報(bào)告中樣本為12例，經(jīng)核對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)HIS系統(tǒng)，其中9例標(biāo)注的診斷內(nèi)容為非急性乙型肝炎；解放軍第三○二醫(yī)院研究報(bào)告中樣本為19例，經(jīng)核對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)LIS系統(tǒng)，其中1例為非急性乙型肝炎樣本。臨床研究總報(bào)告中明確急性乙型肝炎樣本共入選40例，其中共計(jì)15例與實(shí)際不符。

　　對(duì)此，北京鼎臣管理咨詢有限責(zé)任公司創(chuàng)始人史立臣對(duì)記者表示，一般情況下有一兩例與實(shí)際不符是正常的，不符比例高達(dá)37.5%則會(huì)對(duì)藥效產(chǎn)生較大影響。

　　其中之二是研究報(bào)告中描述的樣本凍存期與實(shí)際不符。臨床研究報(bào)告中描述的是樣本采集后在-20℃凍存不超過一個(gè)月或-80℃凍存不超過6個(gè)月，但在上海市公共衛(wèi)生臨床中心抽查發(fā)現(xiàn)6例樣本采集時(shí)間為2012年和2013年，而該試驗(yàn)在2014年8月后開展；在北京佑安醫(yī)院抽查發(fā)現(xiàn)1例樣本采集時(shí)間為2013年11月23日，檢測(cè)日期為2014年12月11日。這些樣本凍存時(shí)間均超過6個(gè)月。

　　嚴(yán)查

　　2月5日，CFDA發(fā)布了《公告》，有543個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)由于長(zhǎng)期未提交藥品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告，導(dǎo)致后續(xù)審評(píng)工作不能順利進(jìn)行，可能會(huì)面臨不予批準(zhǔn)的處理，共涉及270家外資藥企。

　　根據(jù)上述《公告》，藥品注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)自收到受理部門出具的《檢驗(yàn)通知單》之日起6個(gè)月內(nèi)，將用于藥品注冊(cè)檢驗(yàn)的資料、樣品和有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)送交相關(guān)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)；藥品注冊(cè)檢驗(yàn)期間如需藥品注冊(cè)申請(qǐng)人補(bǔ)充資料、樣品和有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)自收到藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的《補(bǔ)充資料通知》之日起4個(gè)月內(nèi)，將補(bǔ)充資料、樣品和有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)送交相關(guān)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)；注冊(cè)申請(qǐng)受理后，未在規(guī)定時(shí)間內(nèi)送交資料、樣品和有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的或者注冊(cè)檢驗(yàn)期間，未在規(guī)定時(shí)間內(nèi)補(bǔ)充資料、樣品和有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的，均視同藥品技術(shù)審評(píng)過程中未能在規(guī)定時(shí)限內(nèi)補(bǔ)充資料的情形。藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)根據(jù)相關(guān)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的情況說明，按不予批準(zhǔn)辦理。

　　為此，記者通過多種方式試圖聯(lián)系CFDA藥審中心業(yè)務(wù)管理部工作人員，但至截稿時(shí)電話始終無人接聽。

　　史立臣告訴記者，外資藥企不愿提供詳細(xì)的藥品注冊(cè)檢驗(yàn)的資料與國(guó)內(nèi)企業(yè)不同，他們大多擁有藥品專利，因?yàn)橹皣?guó)內(nèi)對(duì)藥品注冊(cè)審批并不嚴(yán)格，成本也低，他們也怕專利產(chǎn)品信息泄露，但國(guó)際慣例卻是藥品進(jìn)入一個(gè)國(guó)家，一定要提供詳細(xì)的藥品資料，國(guó)內(nèi)要求低便對(duì)國(guó)內(nèi)消費(fèi)者不負(fù)責(zé)任是不應(yīng)該的。

　　一位業(yè)內(nèi)人士表示，上述《公告》的發(fā)布說明CFDA也有意對(duì)外企開刀，或會(huì)面臨肅清。

　　臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)就是藥品的生命，沒有這個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，藥品無法談及生產(chǎn)和市場(chǎng)推廣。但在中國(guó)藥品市場(chǎng)上，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)仍存在一定水分。一位業(yè)內(nèi)人士向記者透露，藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假長(zhǎng)期存在，有人專業(yè)從事申報(bào)資料代寫工作，而且?guī)浊K就可以寫一份，成本較低。

　　有專家表示，國(guó)外臨床試驗(yàn)考察非常嚴(yán)格，采用雙盲、嚴(yán)格數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)，對(duì)于數(shù)據(jù)批件，有不同的部門來核查，以此來觀察企業(yè)是否造假。國(guó)內(nèi)沒有這么嚴(yán)格，有些不法企業(yè)難免做一些違法的事情，很難去查、去一一核對(duì)。

　　風(fēng)險(xiǎn)

　　到目前為止，已有80%以上的藥品被企業(yè)撤回。對(duì)此，史立臣表示，這實(shí)際上意味著這些藥品一定程度上都存在信息不真實(shí)問題，而信息不實(shí)最表面的影響是藥沒有效果，但如果病人所服藥品副作用對(duì)其他病癥恰有較大的副作用，而產(chǎn)品信息不真實(shí)隱藏真實(shí)計(jì)量，將有可能對(duì)病人身體、甚至生命造成巨大損害，這暗含巨大風(fēng)險(xiǎn)。

　　有業(yè)內(nèi)人士表示，注冊(cè)申請(qǐng)撤回，就意味著這些藥品短期內(nèi)不會(huì)進(jìn)入審評(píng)階段，更不會(huì)批量制造流入市場(chǎng)。但如此大規(guī)模的撤回，卻使得藥品注冊(cè)申請(qǐng)的“潛規(guī)則”浮出水面：假如沒有CFDA對(duì)臨床數(shù)據(jù)的嚴(yán)格審查，這近半數(shù)被主動(dòng)撤回的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，是否會(huì)順利通過審評(píng)、進(jìn)入市場(chǎng)，這種設(shè)想令人不寒而栗。不過，在中國(guó)，這一臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)早已造假泛濫。

　　“目前藥物臨床試驗(yàn)中問題比較嚴(yán)重，不規(guī)范、不完整問題非常普遍?！?015年7月27日，食藥監(jiān)總局副局長(zhǎng)吳湞在部署臨床數(shù)據(jù)自查工作的電視電話會(huì)議上說。

　　一位資深業(yè)內(nèi)人士直言，此次藥品注冊(cè)自查核查暴露了行業(yè)公信力的缺失。出現(xiàn)的問題不只是制藥企業(yè)，CRO（醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)）也應(yīng)承擔(dān)重要責(zé)任，這些機(jī)構(gòu)給藥企的違規(guī)動(dòng)作帶來更多便利，成本也更低。

　　上述人士表示，中國(guó)的藥物臨床試驗(yàn)成本太低，在國(guó)外都是幾十倍的費(fèi)用，這樣的低價(jià)格很難保證高質(zhì)量的試驗(yàn)結(jié)果。

　　暨南大學(xué)藥學(xué)院藥學(xué)系主任于沛表示，臨床試驗(yàn)是檢驗(yàn)藥物安全性和有效性的唯一標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范嚴(yán)謹(jǐn)、數(shù)據(jù)可靠的臨床試驗(yàn)，作為藥品上市前關(guān)鍵的一道安全屏障，也是藥監(jiān)部門支持藥物上市的核心依據(jù)。新藥研發(fā)過程中，約70%的費(fèi)用和2/3的時(shí)間均用于臨床試驗(yàn)。

　　信達(dá)生物制藥有限公司董事長(zhǎng)俞德超則介紹，原研藥從研發(fā)到上市至少需要10~15年，在西方發(fā)達(dá)國(guó)家，投入至少10億~20億美元。雖然國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的投入成本約為西方的1/10，但即便是難度較低的化學(xué)仿制藥，研發(fā)成本也高達(dá)上千萬元。

　　但是在藥品研發(fā)人員眼中，試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假都不是癥結(jié)，問題是腐敗逼迫的造假。

　　一位藥品研發(fā)人員表示，有些新藥會(huì)因?yàn)楦瘮?dǎo)致審批不公平，一個(gè)好藥效果很好，但就不批準(zhǔn)，理由很容易找，就是安全性有問題，誰也不敢說安全性沒問題，所以就不批了，也不退審，就一直拖延。而當(dāng)利益足夠大時(shí)，就批了?！跋啾戎?，試驗(yàn)數(shù)據(jù)就沒有那么重要了。”

　　由此，藥品數(shù)據(jù)造假的風(fēng)險(xiǎn)就自然轉(zhuǎn)嫁到消費(fèi)者的身上了。