藥品注冊核查風暴繼續(xù)。

　　12月7日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局(以下簡稱“CFDA”)公布自查核查的第二批結(jié)果，共計有14家藥企13個藥品注冊申請存在臨床試驗數(shù)據(jù)不真實和不完整的問題，藥品注冊申請不予批準，并且還對涉嫌弄虛作假、違規(guī)操作的科研機構(gòu)予以立案調(diào)查。

　　這是繼11月11日CFDA發(fā)布《關(guān)于8家企業(yè)11個藥品注冊申請不予批準》的公告之后，跟上次相同的原因，被拒企業(yè)達到22家。

　　今年7月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，對1622個品種進行藥物臨床試驗自查。隨后CFDA分別于10月15日、11月6日、11月26日、12月3日相繼發(fā)布相關(guān)企業(yè)撤回藥品注冊申請的公告。

　　值得注意的是，其中，博濟醫(yī)藥多次被曝光。在第一批核查公告中該公司已有兩個藥品注冊申請上了“黑名單”，在12月7日CFDA公告中，該公司臨床機構(gòu)又存在三個臨床數(shù)據(jù)造假。據(jù)征求意見稿指出，臨床機構(gòu)存在三個及以上臨床數(shù)據(jù)造假的，責令停止該機構(gòu)的臨床試驗并改正，涉及該機構(gòu)已受理到所有注冊申請，按涉嫌造假論處，將不予批準。

　　組合拳

　　為了力求從源頭上保障藥品安全、有效，7月22日國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，此自查公告被指為“史上最嚴的數(shù)據(jù)核查要求”。多家醫(yī)藥領(lǐng)域的微信公眾號將此次事件稱為醫(yī)藥界的“7·22慘案”。

　　據(jù)CFDA的信息，藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查和報告工作于2015年8月25日24時結(jié)束。此次藥物臨床試驗自查涉及1622個品種。其中，申請人提交自查資料的注冊申請為1094個，占67%；主動撤回的注冊申請317個，占20%；申請減免臨床試驗等不需要提交的注冊申請193個，占12%。

　　此后，CFDA先后發(fā)布相關(guān)企業(yè)撤回藥品注冊申請的公告。截至2015年12月5日，撤回藥品注冊申請的企業(yè)累計166家。僅12月5日~7日，就有包括 聯(lián)環(huán)藥業(yè) 、 魯抗醫(yī)藥 、 人福醫(yī)藥 、 華潤雙鶴 、 健康元 、 麗珠集團 、 白云山 、 眾生藥業(yè) 、 亞太藥業(yè) 等9家上市藥企發(fā)布了撤回藥品注冊申請的公告。

　　截至12月7日，已經(jīng)有606個品種撤回藥品注冊申請，占此次1622個核查品種的37.4%。撤回注冊申請加上總局不予批準的注冊申請，共有630個品種，占此次核查品種的38.8%。

　　業(yè)內(nèi)人士分析，相關(guān)部門開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查主要是因為三點：其一是解決藥品注冊申請積壓問題；其二是目前藥品注冊重復申請、臨床試驗數(shù)據(jù)弄虛作假的較多，使得藥品質(zhì)量存在問題；其三是CFDA在開展仿制藥一致性評價，過多的低質(zhì)的藥品注冊給后期的仿制藥一致性評價會帶來更多的工作量。

　　業(yè)內(nèi)人士認為，實際上企業(yè)私下里撤回藥品注冊申請的數(shù)量更多。目前還有很多企業(yè)在觀望政府對此事的態(tài)度。如果政府對藥品注冊的態(tài)度依然很嚴格，相信明年主動撤回藥品注冊的企業(yè)會更多。目前市場上充斥著很多無效藥，使得醫(yī)生給病人開原研藥(原研藥價格普遍高于仿制藥價格)，而這在一定程度上也加大了 老百姓 的就醫(yī)成本。CFDA提高藥品注冊申請門檻的目的是從源頭上控制這一不良現(xiàn)象，從而降低醫(yī)保支付壓力。

　　黑名單

　　12月7日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布公告稱，因存在臨床試驗數(shù)據(jù)不真實、不完整問題，除了對14家企業(yè)提交的13個藥品注冊申請作出不予批準的決定外，國家食品藥品監(jiān)督管理總局還對相關(guān)臨床試驗機構(gòu)、合同研究組織予以立案調(diào)查，并對涉及的其他臨床試驗展開延伸檢查。因此，越來越多藥企對藥品的注冊申請采取更謹慎的態(tài)度。

　　據(jù)統(tǒng)計，截至12月7日，經(jīng)第一批和第二批核查，由博濟醫(yī)藥擔任合同研究機構(gòu)的藥品注冊申請中，已共計有5個藥品被不予核準。之前，撤回的申請亦有8個。

　　在深圳南方盈信制藥有限公司和合肥久諾醫(yī)藥科技有限公司申請的依普利酮片(受理號：CXHS1400017)和依普利酮膠囊(受理號：CXHS1400018)注冊申請中，無錫福祈制藥有限公司和廣東愛民藥業(yè)有限公司申請的氨酚曲馬多膠囊(受理號：CXHS1200035)藥品注冊中，其合同研究組織都是博濟醫(yī)藥。

　　公開資料顯示，今年4月24日登陸創(chuàng)業(yè)板的博濟醫(yī)藥，正是一家專業(yè)的CRO服務(wù)提供商，其主要為醫(yī)藥企業(yè)和其他新藥研發(fā)機構(gòu)提供全方位的新藥研發(fā)外包服務(wù)。該公司主營業(yè)務(wù)涵蓋新藥研發(fā)各個階段，包括臨床研究服務(wù)、臨床前研究服務(wù)、技術(shù)成果轉(zhuǎn)化服務(wù)、其他咨詢服務(wù)及臨床前自主研發(fā)等，其自稱是能提供全方位、一站式CRO服務(wù)的新型高新技術(shù)企業(yè)。

　　據(jù)CFDA披露，依普利酮片和依普利酮膠囊的臨床試驗工作均由博濟醫(yī)藥托管。該項目臨床過程的主要環(huán)節(jié)均由該公司工作人員實施，如體格檢查、臨床過程觀察、采血、樣品處理、試驗用藥品交接及發(fā)放、血樣出入庫等。但依普利酮片項目的研究者簽名表顯示：除了申請方主要研究者張某(本人否認參與該項目研究)及一名臨床觀察醫(yī)師程某，其他參加人員均為博濟醫(yī)藥的工作人員，而臨床觀察醫(yī)師對本試驗過程不了解，所有受試者試驗原始記錄卻由其簽名。

　　對此，博濟醫(yī)藥并未對本報記者直接回應(yīng)上述細節(jié)問題，其僅表示，2009年，四五八醫(yī)院取得藥物臨床試驗資質(zhì)。2010年至2011年期間，廣州博濟新藥臨床研究中心與四五八醫(yī)院合作進行了部分項目的Ⅰ期臨床試驗。2011年12月，國家出臺了《藥物Ⅰ期臨床試驗管理指導原則(試行)》，鑒于實際情況，2011年底新藥中心與四五八醫(yī)院停止開展Ⅰ期臨床試驗工作，并且至今未再開展任何一項臨床試驗。

　　博濟醫(yī)藥表示，“為客戶提供了多項臨床研究服務(wù)，故涉及核查項目較多?！?

　　另外，據(jù)CFDA披露，大部分臨床試驗記錄顯示：臨床試驗給藥及采血記錄表、樣品出入庫登記表、試驗用藥品登記表、試驗用藥品領(lǐng)用登記表等均由博濟醫(yī)藥工作人員簽署。此外，申請過程中，生物樣本接收記錄缺少樣本標識、數(shù)量、轉(zhuǎn)運方式和條件、樣本狀態(tài)等信息；貯存的生物樣本無領(lǐng)取、存入的原始記錄；生物樣本檢測原始實驗記錄中缺少每批次實驗條件和過程、實驗結(jié)果等信息的記錄；檢驗數(shù)據(jù)亦無法溯源；臨床試驗過程中原始記錄缺失；X線檢查數(shù)據(jù)不能溯源；圖譜文件名與對應(yīng)血樣編號無關(guān)聯(lián)性；隱瞞棄用試驗數(shù)據(jù)和修改數(shù)據(jù)。

　　同樣，在氨酚曲馬多膠囊的注冊申請中，亦存在數(shù)據(jù)不可溯源、隱瞞棄用試驗數(shù)據(jù)、修改數(shù)據(jù)等諸多問題。

　　對于上述問題，博濟醫(yī)藥則表示，“本次藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作仍在繼續(xù)，在CFDA未發(fā)布最終調(diào)查結(jié)果之前，公司不宜主觀的對外發(fā)布結(jié)論性意見?！?

　　對此，業(yè)內(nèi)人士表示，此次藥品注冊自查核查暴露了行業(yè)公信力的缺失。出現(xiàn)的問題應(yīng)該由制藥企業(yè)和CRO承擔主要責任。

　　沖擊波

　　此次主動撤回申請或被CFDA宣布“不予注冊”的藥品，不少都來自上市藥企。

　　截至12月8日，包括 恒瑞醫(yī)藥 、 康緣藥業(yè) 、 天藥股份 、 復星醫(yī)藥 、 靈康藥業(yè) 、 雙成藥業(yè) 、 康恩貝 、 海正藥業(yè) 、 康芝藥業(yè) 、聯(lián)環(huán)藥業(yè)、魯抗醫(yī)藥、人福醫(yī)藥、華潤雙鶴、健康元、麗珠集團、白云山、眾生藥業(yè)、亞太藥業(yè)等19家上市藥企均發(fā)布了撤回藥品注冊申請的公告。

　　根據(jù)涉事上市藥企公告，撤回藥品注冊申請，對企業(yè)前期的研發(fā)投入影響較大。

　　11月26日CFDA發(fā)布《關(guān)于90家企業(yè)撤回164個藥品注冊申請的公告》， 華海藥業(yè) 8個藥品申請了注冊撤回，是撤回藥品申請最多的一家企業(yè)。11月29日華海藥業(yè)公告稱，公司主動撤回8個藥品的注冊申請是基于目前國內(nèi)臨床機構(gòu)的現(xiàn)狀與問題以及臨床研究機構(gòu)、合同研究組織的建議，同時，結(jié)合國家藥監(jiān)局最新有關(guān)藥品的審評審批政策而審慎做出的決定。

　　“上述產(chǎn)品中6個品種已經(jīng)在歐美批準并規(guī)?；鲜袖N售，非布司他片已完成美國的臨床研究，正在申請注冊批準中。”華海藥業(yè)稱，上述8個藥品已累計投入的研發(fā)費用約3800萬元(含部分品種的歐美注冊研發(fā)費用)，因此本次撤回注冊申請不會對公司當期經(jīng)營業(yè)績產(chǎn)生影響，但會因此延后相關(guān)品種的國內(nèi)上市時間，短期內(nèi)對公司國內(nèi)市場銷售產(chǎn)生影響。

　　除此之外，12月7日，聯(lián)環(huán)藥業(yè)發(fā)布公告稱，對于注冊撤回藥品公司現(xiàn)階段已分別投入研發(fā)費用約260萬元和約220萬元；白云山12月5日發(fā)布的公告披露，制藥總廠已投入研發(fā)費用約650萬元；人福醫(yī)藥控股子公司宜昌人福藥業(yè)有限責任公司在苯磺酸氨氯地平片研發(fā)項目上已投入研發(fā)費用約為300萬元人民幣；恒瑞醫(yī)藥所撤回鹽酸依伐布雷定藥品注冊申請，該項目上累計投入研發(fā)費用約553萬元；亞太藥業(yè)撤回2個注冊申請藥品的累計投入研發(fā)費用不超過500萬元。

　　一位行業(yè)人士表示，相比原研藥，仿制藥的研發(fā)成本相對較低。此次國家大力整頓企業(yè)藥品注冊申請，短期內(nèi)對一些藥企的經(jīng)營生產(chǎn)造成了沖擊，但從長期來看則有助于相關(guān)企業(yè)重視研發(fā)投入，生產(chǎn)出高質(zhì)量的仿制藥。