一些精神狀態(tài)，如抑郁、焦慮等，與胃腸道疾病之間似乎存在某些關(guān)聯(lián)，而腸道微生物對(duì)精神狀態(tài)似乎也有影響，越來(lái)越多的科學(xué)家開(kāi)始關(guān)注腸腦之間的微妙關(guān)系——

　　美國(guó)北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校醫(yī)學(xué)院的麗貝卡·耐克邁耶是一位神經(jīng)科學(xué)家，她及同事正在進(jìn)行一項(xiàng)最新的腦發(fā)育研究，已經(jīng)快一年了。她們對(duì)30名新生兒進(jìn)行一系列行為與性格測(cè)試，比如讓孩子的母親離開(kāi)房間，然后再和某個(gè)陌生人一起出現(xiàn)，或者戴上萬(wàn)圣節(jié)面具變成奇怪的樣子。如果一切順利的話，隨后她們會(huì)哄孩子們平靜地入睡，同時(shí)用一個(gè)磁共振成像儀掃描他們的大腦。耐克邁耶看著這些孩子慢慢長(zhǎng)到快一歲，已經(jīng)會(huì)爬了，他們對(duì)這個(gè)世界充滿(mǎn)了好奇。

　　這一研究是一個(gè)小項(xiàng)目中的一部分，卻受到越來(lái)越多的神經(jīng)科學(xué)家的關(guān)注。耐克邁耶興奮地看著從孩子們糞便中取得的微生物——寄居在他們腸道內(nèi)的細(xì)菌、病毒及其他微生物群組，她想知道嬰兒的腸道微生物是否能影響他們的腦部發(fā)育。

　　關(guān)鍵銜接項(xiàng)目

　　耐克邁耶的研究是個(gè)起關(guān)鍵銜接作用的項(xiàng)目。以往研究大多是利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，將它們飼養(yǎng)在干凈的、沒(méi)有微生物的環(huán)境中。已有越來(lái)越多的數(shù)據(jù)顯示，腸道微生物會(huì)影響宿主行為，改變它們的腦部生理活動(dòng)和神經(jīng)生化反應(yīng)。在對(duì)人類(lèi)的研究上，數(shù)據(jù)極為有限。但研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，胃腸道疾病和精神狀況，如焦慮、壓抑、自閉、精神分裂、神經(jīng)退行性紊亂等之間存在著關(guān)聯(lián)性。

　　美國(guó)加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校的微生物學(xué)家羅伯·耐特說(shuō)：“總的來(lái)說(shuō)，在微生物組研究中，因果聯(lián)系還有很多問(wèn)題。在所看到的微生物差異和疾病的關(guān)系中，要說(shuō)出哪個(gè)是因、哪個(gè)是果是很困難的?！?/p>

　　雖然腸道菌和腦部的互動(dòng)機(jī)制已有了線索，但這些過(guò)程在人體發(fā)育和健康中究竟有多重要，還沒(méi)人說(shuō)得清。但這并不能阻止食品行業(yè)的某些公司，他們相信益生菌能幫助解決一些消化問(wèn)題，改善情緒。而制藥公司則渴望找到能治療神經(jīng)紊亂的先鋒藥物，并已經(jīng)開(kāi)始投資研究有關(guān)的腸道微生物和它們產(chǎn)生的分子。

　　科學(xué)家和投資者都想把問(wèn)題弄清楚。在過(guò)去的兩年中，美國(guó)國(guó)家精神衛(wèi)生研究所（NIMH）資助了7項(xiàng)試驗(yàn)型研究，每項(xiàng)都達(dá)到100萬(wàn)美元，以檢驗(yàn)科學(xué)家提出的“微生物組—腸—腦軸心”，耐克邁耶的研究就是其中之一。今年，美國(guó)海軍研究辦公室同意撥出1450萬(wàn)美元，在今后的6至7年里研究腸道在認(rèn)知功能和壓力反應(yīng)中的作用。歐盟也為一項(xiàng)名為MyNewGut的五年計(jì)劃投入了900萬(wàn)歐元，該計(jì)劃的一個(gè)主要目標(biāo)就是研究腦部發(fā)育和紊亂。

　　目前最新的研究希望能超越過(guò)去的成果，但初步結(jié)果暗示答案可能很復(fù)雜，研究人員正在揭開(kāi)一個(gè)巨大而多樣的系統(tǒng)，在這個(gè)系統(tǒng)中，腸道微生物通過(guò)激素、免疫分子和它們產(chǎn)生的特定新陳代謝物影響著大腦。

　　耐克邁耶說(shuō)：“可能還有更多令人吃驚的情況，遠(yuǎn)超現(xiàn)有數(shù)據(jù)所揭示的內(nèi)容。人們所用的方法有沒(méi)有一個(gè)黃金標(biāo)準(zhǔn)？這里有很多開(kāi)放式的問(wèn)題，是非常有探索性的。”

　　腸道與腦關(guān)聯(lián)

　　人們一般認(rèn)為，微生物和腦之間幾乎不存在什么相互作用，除非是病菌侵入了血腦屏障。血腦屏障是腦部抵抗感染和發(fā)炎的細(xì)胞屏障，一旦病菌穿過(guò)血腦屏障，會(huì)造成很大影響，比如，狂犬病毒會(huì)引起攻擊性、情緒激動(dòng)和恐水。但幾十年來(lái)，對(duì)體內(nèi)的大部分天然微生物組，人們?cè)诤艽蟪潭壬线€處于未知狀態(tài)，更別提它們會(huì)對(duì)神經(jīng)活動(dòng)所產(chǎn)生的影響了。

　　然而情況在慢慢變化。

　　要揭示腸—腦之間可能的關(guān)聯(lián)，社群研究方面的突破是關(guān)鍵。2000年時(shí)，一場(chǎng)洪水污染了加拿大沃克頓鎮(zhèn)的飲用水源，將大腸桿菌、空腸彎曲桿菌等病菌帶入水中，使大約2300人遭受?chē)?yán)重的胃腸道感染，其中許多人發(fā)展成了慢性過(guò)敏性腸道綜合征（IBS）。

　　為此，加拿大麥克馬斯特大學(xué)的腸胃病專(zhuān)家斯蒂芬·柯林斯帶領(lǐng)一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)，對(duì)沃克頓鎮(zhèn)居民開(kāi)始了歷時(shí)8年的研究。他們發(fā)現(xiàn)，一些非正常精神狀態(tài)，如抑郁、焦慮等，好像是IBS遲遲無(wú)法好轉(zhuǎn)的風(fēng)險(xiǎn)因素。而麥克馬斯特大學(xué)另一位腸胃病專(zhuān)家普萊米索·伯奇科認(rèn)為，這是由相互作用引起的微妙問(wèn)題：精神性癥狀可能是慢性炎癥引發(fā)的嗎？或者說(shuō)是由感染引起的微生物組失衡引發(fā)的？

　　麥克馬斯特大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始用小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，希望從動(dòng)物身上找到答案。在2011年的實(shí)驗(yàn)中，他們?cè)诓煌N類(lèi)的小鼠之間互相移植了腸道微生物組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一種小鼠的行為特征與其微生物組是相伴相隨的。較內(nèi)向的小鼠攜帶了更富冒險(xiǎn)精神的小鼠的微生物組后，會(huì)表現(xiàn)出更多的探索性行為?！斑@真令人驚訝！”伯奇科說(shuō)，“微生物組真能驅(qū)動(dòng)宿主的行為類(lèi)型，表現(xiàn)出明顯不同的行為?！彼麄?cè)谝环萆形窗l(fā)表的研究中指出，把那些罹患IBS并有焦慮癥狀的人的糞便中微生物提取出來(lái)，移植到小鼠體內(nèi)，小鼠也會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似的焦慮行為，而移植健康人的糞便細(xì)菌則沒(méi)有這種情況。

　　對(duì)于這些發(fā)現(xiàn)，也有人持懷疑態(tài)度。耐特說(shuō)，隨著這一研究領(lǐng)域的發(fā)展，微生物學(xué)家不得不向行為科學(xué)家學(xué)習(xí)，以了解各種措施，如把動(dòng)物關(guān)在籠子里，會(huì)對(duì)它們的群體地位、壓力反應(yīng)，甚至微生物組帶來(lái)怎樣的影響。

　　這些實(shí)驗(yàn)以及其他類(lèi)似的研究，創(chuàng)造出一種很不自然的模型——無(wú)菌鼠。無(wú)菌鼠是經(jīng)剖腹產(chǎn)出生的小鼠，之所以剖腹，是為了防止它們?nèi)旧夏阁w生殖道中的微生物。它們會(huì)被養(yǎng)在無(wú)菌的隔離箱里，吃經(jīng)過(guò)高壓消毒的食物，呼吸經(jīng)過(guò)過(guò)濾的空氣。種種手段都是為了讓這些小鼠遠(yuǎn)離自然環(huán)境中那些進(jìn)化了億萬(wàn)年的微生物。

　　在2011年，瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡研究所的免疫學(xué)家斯文·皮特森和神經(jīng)學(xué)家羅徹利·迪亞茲·海杰茨通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，與攜帶自然微生物的小鼠相比，無(wú)菌鼠表現(xiàn)出的焦慮行為更少。但從進(jìn)化角度看，對(duì)那些有很多天敵的小型哺乳動(dòng)物來(lái)說(shuō)，焦慮少并不總是好事。

　　卡羅林斯卡研究團(tuán)隊(duì)檢查了小鼠們的腦部，他們發(fā)現(xiàn)，在無(wú)菌鼠的紋狀體腦區(qū)，傳遞與焦慮行為有關(guān)的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)更少，包括神經(jīng)遞質(zhì)羥色胺（serotonin）。研究還顯示，把成年無(wú)菌鼠放到平常環(huán)境中，它們的行為無(wú)法恢復(fù)正常，但經(jīng)過(guò)“平?；焙螅鼈兊暮蟠芑謴?fù)正常行為。這表明在微生物產(chǎn)生最強(qiáng)影響的過(guò)程中，有一個(gè)關(guān)鍵窗口期。

　　越來(lái)越多的證據(jù)吸引了更多的研究人員，但大部分研究成果卻不是來(lái)自神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域。美國(guó)加利福尼亞大學(xué)生理學(xué)家梅蘭妮·伽里奧說(shuō)：“這個(gè)領(lǐng)域的研究主要是研究腸道的團(tuán)隊(duì)在做，還有些集中于生理學(xué)方面的人在合作，因此得出的結(jié)果傾向于描述周邊神經(jīng)和行為的變化，而不是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化?！?/p>

　　但皮特森和迪亞茲·海杰茨的研究刺激了這一領(lǐng)域，他們建議研究人員應(yīng)超越所看到的現(xiàn)象，深入到影響腦部的機(jī)制。NIMH撥款審閱項(xiàng)目辦公室的南?！ご魉姑傻抡f(shuō)，他們的研究論文在2013年發(fā)表后，激發(fā)了資助機(jī)構(gòu)的興趣，NIMH專(zhuān)門(mén)成立了一個(gè)研究部以推動(dòng)神經(jīng)科學(xué)的研究，目標(biāo)是揭示其中的功能機(jī)制，開(kāi)發(fā)治療神經(jīng)性紊亂的藥物或非侵入性療法。

　　美國(guó)俄勒岡大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家朱迪斯·埃森已經(jīng)獲得了一筆資助，研究無(wú)菌斑馬魚(yú)。斑馬魚(yú)有著透明的胚胎，讓人能很容易地看到它們的腦部發(fā)育情況。埃森說(shuō)：“雖然‘無(wú)菌’是一種很不自然的情況，但它提供了學(xué)習(xí)微生物功能的機(jī)會(huì)，讓人們知道對(duì)于某個(gè)器官或某種細(xì)胞類(lèi)型的發(fā)育來(lái)說(shuō)，哪些微生物功能很重要?！?/p>

　　腦部化學(xué)反應(yīng)

　　與此同時(shí)，研究人員也開(kāi)始揭示一些信號(hào)路徑，腸道菌可能是通過(guò)這些路徑獲得腦部信號(hào)的。據(jù)皮特森和其他研究人員說(shuō)，微生物的代謝產(chǎn)物會(huì)影響成年小鼠血腦屏障的基本生理活動(dòng)。腸道微生物把復(fù)雜的碳水化合物分解成短鏈脂肪酸，同時(shí)伴隨著一系列效應(yīng)：比如脂肪酸丁酸鹽，會(huì)通過(guò)強(qiáng)化細(xì)胞間的連接來(lái)加固血腦屏障。

　　最近的研究也表明，腸道微生物能直接改變神經(jīng)遞質(zhì)濃度，這樣可讓它們能與神經(jīng)元溝通。今年，加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的生物學(xué)家伊蓮妮·肖發(fā)表了她們的研究，檢驗(yàn)?zāi)承┠c道微生物的代謝產(chǎn)物是怎樣促進(jìn)結(jié)腸內(nèi)壁細(xì)胞產(chǎn)生羥色胺。有趣的是，一些抗抑郁藥物發(fā)揮效用靠的就是增加神經(jīng)連接處的羥色胺。在小鼠體內(nèi)，周邊細(xì)胞貢獻(xiàn)的羥色胺占60%，而在人體內(nèi)，這一比例超過(guò)90%。

　　同卡羅林斯卡研究所團(tuán)隊(duì)一樣，肖的團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)無(wú)菌鼠血液中的羥色胺濃度明顯降低。但她還指出，如果向無(wú)菌鼠腸道引入芽孢細(xì)菌（由梭狀芽胞桿菌控制，能分解短鏈脂肪酸），它們的羥色胺血液濃度還能恢復(fù)正常。反過(guò)來(lái)，如果給帶有自然菌群的小鼠使用抗生素，它們產(chǎn)生的羥色胺濃度也會(huì)降低?！爸辽僭谶@些實(shí)驗(yàn)操作下，因果關(guān)系非常明顯?！毙ふf(shuō)。

　　但改變羥色胺濃度是否會(huì)引發(fā)一連串分子事件，并影響腦部活動(dòng)？人體是否也有類(lèi)似情況？這些問(wèn)題目前還不清楚。肖說(shuō)：“重復(fù)以往的發(fā)現(xiàn)非常重要，如果能把這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移到人類(lèi)身上，將能寫(xiě)入教科書(shū)?！?/p>

　　愛(ài)爾蘭科克大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家約翰·克萊恩還發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)問(wèn)題。在他的實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)無(wú)菌鼠成年后，它們某個(gè)特殊腦區(qū)長(zhǎng)出的神經(jīng)元比普通鼠更多?？巳R恩一直在向神經(jīng)科學(xué)家、精神藥物研究人員和公眾推廣“腸—腦軸心”的觀點(diǎn)。他說(shuō)：“如果你去看一下生理神經(jīng)科學(xué)研究，單是去年新推出的、神經(jīng)科學(xué)家費(fèi)盡心血研究的那些基本過(guò)程，現(xiàn)在都顯示著是由微生物調(diào)控的?！彼傅氖茄X屏障調(diào)控、神經(jīng)形成、小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)、腦和脊髓中的類(lèi)免疫細(xì)胞方面的研究。

　　今年10月，在美國(guó)伊利諾伊州芝加哥市召開(kāi)的神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)2015年度會(huì)議上，克萊恩和同事提交了他們對(duì)髓鞘形成的研究。髓鞘是包裹在神經(jīng)纖維外部，使其絕緣的脂質(zhì)外膜。髓鞘的形成也受腸道微生物的影響，至少某些特殊腦區(qū)會(huì)受其影響。另有獨(dú)立研究顯示，在實(shí)驗(yàn)中對(duì)小鼠誘發(fā)類(lèi)似多發(fā)性硬化癥（其特點(diǎn)是神經(jīng)纖維髓鞘脫落）時(shí)，無(wú)菌鼠能不受影響。馬薩諸塞州波士頓一家名為Symbiotix Biotherapies的公司已經(jīng)在研究將來(lái)能否用特殊腸道菌產(chǎn)生的代謝物來(lái)修復(fù)多發(fā)性硬化癥對(duì)人體造成的損害。

　　 向治療邁進(jìn)

　　賓夕法尼亞大學(xué)神經(jīng)學(xué)家特蕾西·貝爾表示，她懷疑簡(jiǎn)單的人類(lèi)干預(yù)療法能否獲得批準(zhǔn)。貝爾在3年前通過(guò)電臺(tái)節(jié)目Radiolab聽(tīng)說(shuō)了克萊恩的研究，當(dāng)時(shí)她正在研究胎盤(pán)，想知道母親的壓力是如何影響孩子的，微生物在其中起了什么作用。

　　今年，貝爾也發(fā)表了她的研究。在實(shí)驗(yàn)中，貝爾給懷孕母鼠一些壓力刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)母鼠產(chǎn)道的乳酸菌數(shù)量明顯降低，產(chǎn)道菌是其后代小鼠腸道微生物的主要來(lái)源，這些微生物經(jīng)產(chǎn)道生產(chǎn)轉(zhuǎn)移給新生小鼠。貝爾還發(fā)現(xiàn)，微生物有可能影響小鼠的神經(jīng)發(fā)育，尤其是對(duì)雄性小鼠。

　　貝爾還指出，如果給剖腹產(chǎn)小鼠飼喂有壓力的母鼠的陰道微生物，它們的神經(jīng)發(fā)育會(huì)大致模仿受壓力影響的母鼠?，F(xiàn)在她們正進(jìn)行另一項(xiàng)研究，看是否能用無(wú)壓力母鼠的產(chǎn)道菌來(lái)治療有壓力母鼠生出的小鼠。

　　貝爾說(shuō)，這項(xiàng)研究可能帶來(lái)“立即的轉(zhuǎn)化效益”。美國(guó)紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)家瑪麗婭·多明戈斯-貝羅正在負(fù)責(zé)的一個(gè)項(xiàng)目，其研究對(duì)象是剖腹產(chǎn)嬰兒。她們用取自嬰兒母親產(chǎn)道的紗布擦洗他們的嘴和皮膚，并觀察擦洗后對(duì)嬰兒有什么影響，是否能像通過(guò)產(chǎn)道出生的嬰兒那樣發(fā)展出微生物群。“這不是標(biāo)準(zhǔn)的護(hù)理措施，但我敢打賭，將來(lái)它會(huì)成為標(biāo)準(zhǔn)措施的?！倍嗝鞲晁?貝羅說(shuō)。

　　雖然很多人對(duì)微生物與行為之間的關(guān)系，以及它們對(duì)人體健康的重要性持懷疑態(tài)度，但科學(xué)家現(xiàn)在的態(tài)度似乎比過(guò)去更樂(lè)觀。比如2007年時(shí)，現(xiàn)任美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院院長(zhǎng)弗朗西斯·柯林斯提出了“人類(lèi)微生物組計(jì)劃”（Human Microbiome Project），這是一項(xiàng)針對(duì)人體微生物的大型研究計(jì)劃，或許有助于揭開(kāi)精神與健康失調(diào)之間的關(guān)系?？铝炙拐f(shuō)：“我們正在談?wù)摰母雨P(guān)乎腸道而不是大腦，這確實(shí)會(huì)讓許多人吃驚。雖然這有點(diǎn)兒跳躍，但只是暫時(shí)性的后退?！?/p>

　　這一新興領(lǐng)域跨越免疫學(xué)、微生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)以及其他學(xué)科，正得到許多資助機(jī)構(gòu)的支持。NIMH已經(jīng)提供了種子資金以研究模型系統(tǒng)和人體微生物，探索該領(lǐng)域是否值得更多投資，這也促使更多研究人員集中到這一領(lǐng)域。在歐洲，MyNewGut計(jì)劃的實(shí)施讓這類(lèi)研究更有價(jià)值，比如開(kāi)發(fā)合理的飲食搭配，緩解與腦有關(guān)的機(jī)體失調(diào)。

　　目前，在耐克邁耶的嬰兒研究項(xiàng)目中，在掃描嬰兒腦區(qū)時(shí)，杏仁核和前額葉皮層引起她極大興趣。因?yàn)樵趪X類(lèi)動(dòng)物模型中，這兩個(gè)腦區(qū)都受微生物群的影響。但要把來(lái)自動(dòng)物的數(shù)據(jù)和嬰兒的數(shù)據(jù)結(jié)合在一起，還很困難。一個(gè)大問(wèn)題是如何處理所有的混雜因素。孩子們的飲食習(xí)慣、家庭生活及其他環(huán)境因素，都會(huì)影響他們的微生物組和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，這些因素必須分開(kāi)梳理。

　　利用人體腸道微生物來(lái)治療精神—健康失調(diào)類(lèi)疾病，可能會(huì)由于其他原因而失敗。比如微生物與人類(lèi)基因組之間可能存在某些相互作用。耐克邁耶指出，即使科學(xué)家能找到治療用“微生物黃金組合”，“你的身體可能會(huì)排斥它們，返回到原來(lái)的狀態(tài)，因?yàn)槟阕陨淼幕驎?huì)助長(zhǎng)特定類(lèi)型的細(xì)菌。有待探索的東西還很多，而且非常開(kāi)放，就像有待開(kāi)發(fā)的西部荒野?！?/p>