■熱點聚焦

　　腫瘤和糖尿病是威脅全人類健康的多因素慢性疾病。多種代謝危險因素與腫瘤間存在密切關(guān)聯(lián)，但作用機制尚不明確。國際權(quán)威科學期刊《自然·通訊》于2015年8月13日在線發(fā)表了中國醫(yī)學科學院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室胡卓偉教授團隊的研究成果：應激—誘導蛋白TRIB3作為紐帶，連接了多種代謝危險因素與腫瘤進展，這一發(fā)現(xiàn)為治療糖尿病相關(guān)腫瘤提供了新靶點和先導化合物。

　　糖尿病是當今世界對人類健康影響最為嚴重的慢性代謝性疾病，其發(fā)病率在中國也呈現(xiàn)快速增長態(tài)勢。多項臨床流行病學調(diào)查顯示，患有糖尿病的人群具有更高的腫瘤罹患風險；回顧性臨床研究也發(fā)現(xiàn)，患腫瘤的糖尿病病人比患同樣腫瘤的非糖尿病人預后或?qū)λ幬镏委煹姆磻?。部分觀點認為，胰島素或IGF-1通過促進腫瘤細胞生長、或抑制腫瘤細胞凋亡參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展。然而，這一觀點仍存在爭議，因為單純阻斷胰島素和/或IGF-1信號不能獲得令人滿意的抗腫瘤效果。胡卓偉團隊的研究發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤組織高表達應激—誘導蛋白TRIB3和磷酸化胰島素受體底物1（p-IRS1），并且兩者表達量與病人預后均呈負相關(guān)。該團隊前期發(fā)表的研究顯示，TRIB3蛋白通過與核轉(zhuǎn)錄因子SMAD3相互作用，促進TGFB1介導的腫瘤侵襲和遷移。在該研究中，他們進一步發(fā)現(xiàn)，沉默TRIB3的表達在體內(nèi)和體外均抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，尤其在高血糖和高胰島素因素下抑制效果更為明顯，這就提示TRIB3可能參與調(diào)節(jié)代謝危險因素的促腫瘤作用。

　　近年來，自噬是腫瘤領(lǐng)域的研究熱點之一。維持細胞內(nèi)正常自噬水平能清除冗余、錯誤折疊蛋白以及損傷細胞器，防止氧自由基堆積，維持基因組穩(wěn)定性。多個國際知名雜志報道，胰島素或胰島素樣生長因子妨礙細胞內(nèi)正常自噬流，進而促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。近幾年，胡卓偉教授研究團隊開展的自噬與腫瘤相關(guān)研究成果多次發(fā)表于《Cancer Research》、《Hepatology》和《Autophagy》等高影響力專業(yè)雜志?；谝陨涎芯?，該團隊進一步發(fā)現(xiàn)，沉默TRIB3的表達可以解除胰島素或胰島素樣生長因子對自噬的抑制作用。糖尿病人常見的代謝異常改變（高血糖、高胰島素血癥、高IGF-1等）誘導TRIB3表達顯著增高。高表達的TRIB3與細胞自噬相關(guān)受體SQSTM1（P62）相互作用，占據(jù)了SQSTM1與泛素化底物蛋白以及與LC3的結(jié)合位點，導致泛素化蛋白與SQSTM1本身無法通過自噬途徑進行降解。細胞中堆積的SQSTM1繼發(fā)性導致蛋白酶體降解系統(tǒng)功能受損。細胞內(nèi)兩大蛋白降解系統(tǒng)的功能障礙導致多種促腫瘤因子在細胞中堆積以及大量ROS產(chǎn)生，促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。該團隊研究人員通過全合成SQSTM1蛋白序列的螺旋肽段，篩選到一段結(jié)合靶向TRIB3的螺旋肽A2，該螺旋肽可以解除TRIB3與SQSTM1之間的相互作用。令人驚喜的是，該團隊將一段細胞穿膜肽與A2融合后，新的嵌合肽在細胞和動物水平都顯示出強有力地抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用。目前靶向蛋白—蛋白相互作用是藥物研發(fā)的新興和熱點領(lǐng)域，并已顯示出巨大的應用前景和潛在經(jīng)濟價值。胡卓偉教授研究團隊表示，阻斷TRIB3與SQSTM1蛋白質(zhì)間相互作用為腫瘤治療提供了新的思路和策略，這在糖尿病相關(guān)腫瘤的臨床治療上將具有極大的應用前景。

　　這項研究從全新角度闡釋了糖尿病人群腫瘤高發(fā)的分子機制，不但鑒定和發(fā)現(xiàn)了TRIB3-SQSTM1相互作用這一腫瘤治療的潛在新靶點，更研發(fā)出了靶向該相互作用的治療性多肽，實現(xiàn)了分子機制研究與轉(zhuǎn)化醫(yī)學的有效銜接。此項研究成果主要由中國醫(yī)學科學院藥物研究所胡卓偉教授研究團隊完成，藥物研究所蔣建東教授，中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所，中國醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所黃波教授參與完成，項目得到了多項國家自然科學基金和北京市重點實驗室“新藥作用機制研究與藥效評價”基金資助。