15年前，基因療法遭遇了一系列挫折，使得科學(xué)家開始對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)格的重新評(píng)估；時(shí)至今日，基因療法已經(jīng)做好準(zhǔn)備，即將進(jìn)入臨床。據(jù)預(yù)測，美國將于明年批準(zhǔn)首個(gè)商業(yè)化的基因療法。

　　在很多人看來，基因療法的轉(zhuǎn)折點(diǎn)發(fā)生在6年前一位名叫科里·哈斯的8歲男孩身上。哈斯患有一種退行性眼病，視力因此受到損害。醫(yī)生采用基因療法，使哈斯有缺陷的左眼視網(wǎng)膜產(chǎn)生了一種原本無法合成的蛋白質(zhì)。接受治療后不到4天，哈斯去動(dòng)物園游玩，讓他驚喜萬分的是，他終于看到了太陽和紅色的氣球。3年后，他的右眼也接受了同樣的治療。到今天，哈斯的視力已經(jīng)足夠讓他和祖父一起參加感恩節(jié)的火雞狩獵了。

　　在過去6年中，將健康基因植入先天性失明患者細(xì)胞內(nèi)的試驗(yàn)性基因療法，已經(jīng)成功使40名患者重見光明。同時(shí)，臨床醫(yī)生們也在超過120名各類血液癌癥患者身上，看到了基因療法取得的空前療效，部分患者甚至在治療結(jié)束3年后，仍然保持著無癌狀態(tài)。運(yùn)用基因療法，研究人員還幫助了一些血友病患者，延長他們的生存時(shí)間。

　　盡管時(shí)至今日，基因療法仍未在醫(yī)院和診所開展起來，但這一情況有望在接下來的10年發(fā)生改變。2012年，歐洲批準(zhǔn)了首個(gè)基因療法，用以治療家族性脂蛋白酶缺乏癥——一種罕見但極為痛苦的遺傳疾病。2013年底，美國國立衛(wèi)生研究院也取消了對(duì)基因療法的部分非必要管制。

　　一些行業(yè)觀察家預(yù)測，美國將于2016年批準(zhǔn)首個(gè)商業(yè)化的基因療法。在彷徨了十余年之后，基因療法終于開始了它革新醫(yī)療的重要使命。

　　心碎時(shí)刻

　　對(duì)比基因療法曾經(jīng)的絕境，今天的這些正面成效尤其令人振奮。15年前，一位名叫杰西·杰爾辛格的少年的意外死亡，使得整個(gè)基因療法研究陷入停頓。杰爾辛格患有一種罕見的消化道疾病，在接受基因療法的過程中，他的免疫系統(tǒng)發(fā)動(dòng)了一場預(yù)料之外的兇殘反擊，奪去了他的生命。

　　早期基因療法所遭遇的失敗，凸顯了將基因安全有效地導(dǎo)入目標(biāo)組織的艱難性。杰爾辛格參與臨床試驗(yàn)時(shí)，研究人員選出了一種包含腺病毒的基因傳遞系統(tǒng)。未經(jīng)改造的腺病毒能在人體內(nèi)引發(fā)輕度的上呼吸道感染。賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家認(rèn)為，病毒的最佳注射部位是肝臟：杰爾辛格的肝臟細(xì)胞與正常細(xì)胞不同，所以不能產(chǎn)生他所缺乏的那種消化酶。研究人員將制造該消化酶的基因裝進(jìn)了被“騰空”的腺病毒里。

　　隨后，研究人員將約1萬億個(gè)攜帶治療基因的腺病毒直接注入杰爾辛格的肝臟。然而，其中一些病毒踏上了悲劇性的歧途。病毒既按原計(jì)劃進(jìn)入了肝臟，同時(shí)也感染了大量巨噬細(xì)胞。這些體型巨大的樹突狀細(xì)胞執(zhí)行著免疫哨兵的功能，游蕩在人體內(nèi)的各個(gè)地方。被病毒感染后，巨噬細(xì)胞向機(jī)體發(fā)出異物入侵的信號(hào)，免疫系統(tǒng)隨即作出反應(yīng)，開始消滅所有被感染的細(xì)胞。這一狂暴的過程最終從內(nèi)部摧毀了杰爾辛格的身體。

　　杰西辛格的死亡并非基因療法的唯一悲劇。此后不久，20名兒童參與了一項(xiàng)針對(duì)X-連鎖重度復(fù)合免疫缺陷的基因療法，然而其中5例受試者患上了白血病，1例因此死亡?；虻膫鬟f系統(tǒng)再度成為了悲劇的源頭——此項(xiàng)試驗(yàn)中充當(dāng)微型注射槍的是逆轉(zhuǎn)錄病毒，它能直接將治療基因插入宿主細(xì)胞的DNA。

　　重新尋找

　　鑒于腺病毒可能引起致命的免疫反應(yīng)，而逆轉(zhuǎn)錄病毒可能誘發(fā)癌癥，研究人員開始在其他病毒上投入更多精力，尋找更好的基因載體。他們很快就把目光聚集在了兩種應(yīng)用范圍更廣的候選病毒上。

　　第一個(gè)入選的新型基因傳遞系統(tǒng)，是腺相關(guān)病毒（縮寫為AAV）。雖然絕大多數(shù)人類都曾感染過該病毒，但它并不會(huì)引發(fā)任何疾病。既然腺相關(guān)病毒如此常見，它就不太可能引起極端的免疫反應(yīng)。該病毒的另一個(gè)特點(diǎn)是，它還可以最大

　　程度地減少副反應(yīng)的發(fā)生：它具有若干個(gè)變體（或稱“血清型”），這些變體可以分別對(duì)特定的細(xì)胞或組織表現(xiàn)出親和性。

　　研究人員能根據(jù)特定的人體部位，選擇最佳的AAV血清型，從而減少病毒的注射量，以降低發(fā)生大規(guī)模免疫反應(yīng)以及其他不良反應(yīng)的可能性。此外，AAV攜帶的治療基因不會(huì)進(jìn)入染色體，這就避免了其與原癌基因相互作用的偶發(fā)性。

　　1996年，腺相關(guān)病毒首次應(yīng)用于治療囊性纖維化的臨床試驗(yàn)。從那以后，研究人員鑒定出了11類AAV，將它們進(jìn)行重組和改造，構(gòu)建了上百種安全性較高、可針對(duì)不同組織的基因傳遞工具。近期的一些研究正在評(píng)估以AAV為載體的一系列療法，治療包括帕金森病和阿爾茨海默病在內(nèi)的一些腦部疾病，以及血友病、肌肉萎縮、心臟衰竭和失明。

　　更令人稱奇的是第二種病毒載體：去除了致病基因的人類免疫缺陷病毒（HIV）。HIV是引發(fā)艾滋病的病毒，然而，一旦不去計(jì)較它“殺手”的惡名，你就會(huì)發(fā)現(xiàn)它在基因療法上的優(yōu)勢。HIV是逆轉(zhuǎn)錄病毒中慢病毒屬（Lentivirus）家族的成員之一，它能夠避開免疫系統(tǒng)——這一點(diǎn)對(duì)逆轉(zhuǎn)錄病毒至關(guān)重要，并且一般不會(huì)干擾原癌基因。

　　移除了致病基因的HIV結(jié)構(gòu)“具有很大的裝載能力”，英國牛津生物醫(yī)學(xué)公司前任首席科學(xué)家斯圖爾特·內(nèi)勒如是評(píng)價(jià)道。公司正致力于研發(fā)治療眼病的“基因藥物”。與小個(gè)頭的AAV相比，“HIV更合適裝載多個(gè)基因，或是更長的基因序列，”內(nèi)勒說，“這種載體沒有毒性，也不會(huì)帶來不良的免疫反應(yīng)。”去除了致病基因的慢病毒正被應(yīng)用于多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括對(duì)腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的治療。

　　新的目標(biāo)

　　在以上成果的鼓勵(lì)下，醫(yī)學(xué)研究人員開始擴(kuò)大研究范圍。他們不再只關(guān)心遺傳病的治療，而開始著手通過基因技術(shù)，逆轉(zhuǎn)生命過程中自然發(fā)生的基因損傷。

　　賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家們正在采用基因療法，治療一種常見的兒童癌癥——急性淋巴細(xì)胞性白血?。s寫為ALL）。盡管大多數(shù)ALL患兒能對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療作出應(yīng)答，但仍有20%左右的患兒對(duì)化療沒有反應(yīng)。研究人員正在使用基因療法，激活這些患兒的免疫細(xì)胞，使之找到并消滅那些頑固的癌細(xì)胞。

　　這項(xiàng)試驗(yàn)的手段尤為復(fù)雜，它依靠的是所謂的“嵌合抗原受體”技術(shù)。一旦與嵌合抗原受體相適配，一種叫做T細(xì)胞的免疫細(xì)胞便可以“瞄準(zhǔn)”白血病細(xì)胞中大量表達(dá)的某些蛋白，從而“抓住”白血病細(xì)胞，并將它們摧毀。

　　2010年5月，5歲的埃米麗·懷特黑德被診斷患有白血病，她接受的頭兩輪化療都不起作用。布魯斯·萊文是懷特黑德的醫(yī)生之一，他介紹說，到2012年春天，“懷特黑德接受了第三次化療，藥物的劑量足以毒死一名成年人。并且，她的腎臟、肝臟和脾臟已經(jīng)出現(xiàn)損傷?！毙」媚锏纳Ｔ诘┫Α?/p>

　　醫(yī)生們抽取了懷特黑德的血液樣本，分離出了她的部分T細(xì)胞。然后，他們將搭載有治療基因的慢病毒轉(zhuǎn)入T細(xì)胞樣本，并將細(xì)胞輸回懷特黑德體內(nèi)。經(jīng)歷了一個(gè)艱難的開端后，基因療法終于在懷特黑德體內(nèi)起了效果，她的病情迅速得到緩解。治療3周之后，懷特黑德的骨髓中已有1/4的T細(xì)胞中攜帶有治療基因，她的T細(xì)胞開始向癌細(xì)胞宣戰(zhàn)，而后者很快就消失得無影無蹤了。“2012年4月的時(shí)候她還光著小腦袋，”萊文回憶道，“而到了8月的開學(xué)日，她已經(jīng)去學(xué)校報(bào)到，上2年級(jí)了?！?/p>

　　懷特黑德并不是唯一的幸運(yùn)兒。2013年下半年，多組研究人員均報(bào)道，他們?cè)?20多名患者身上使用嵌合抗原受體技術(shù)，治療與懷特黑德同型的白血病以及其他3種血液癌癥。5名成年患者和22名患兒因此擺脫了癌癥——這意味著他們的身體目前處于無癌狀態(tài)。

　　進(jìn)入臨床

　　安全的傳遞系統(tǒng)已經(jīng)掌握在基因療法專家的手中了，現(xiàn)在，他們正面臨著所有新藥都必須面對(duì)的終極挑戰(zhàn)：通過美國食品及藥品管理局（FDA）的審批。

　　這一漫長的過程包括了所謂的“Ⅲ期臨床試驗(yàn)”。Ⅲ期臨床試驗(yàn)專門用于評(píng)估藥物或療法在大規(guī)模受試者中的效果，一般需要1—5年的時(shí)間。截至2013年底，近2000項(xiàng)基因療法試驗(yàn)中，有大約5%到達(dá)了Ⅲ期臨床階段。其中位列最前的是治療萊伯氏先天性黑矇的試驗(yàn)。就是這一疾病，曾經(jīng)奪走了哈斯的視力。目前，已有數(shù)十位患者的雙眼在插入治療性基因后重見光明。

　　2012年，歐洲批準(zhǔn)了基因療法藥物Glybera，用于治療家族性脂蛋白脂肪酶缺乏癥，藥物的有效成分（即突變基因）被包裹在AAV之中注入患者的腿部肌肉。荷蘭一家制藥公司正在與FDA協(xié)商，希望該藥物能夠獲準(zhǔn)進(jìn)入美國市場。

　　與許多醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展歷程類似，基因療法歷經(jīng)了數(shù)十年的迂回與曲折，還遠(yuǎn)未到達(dá)成功的終點(diǎn)。然而，隨著越來越多的科里·哈斯和埃米麗·懷特黑德的出現(xiàn)，基因療法將逐漸成為一些疾病的主流療法，同時(shí)，它也會(huì)為另一些疾病的治療提供新的選擇。

　　稿件來源:《環(huán)球科學(xué)》（《科學(xué)美國人》中文版）

　　撰文：里基 · 劉易斯（Ricki Lewis）

　　翻譯：戴曉橙