□ 本報記者 盧素仙

　　■熱點聚焦

　　2015年3月，從事個性化新藥研發(fā)的索元生物醫(yī)藥（杭州）有限公司（以下簡稱索元）宣布其所屬的全資子公司Denovo Biopharma同禮來公司簽訂了協(xié)議，獲得禮來公司臨床Ⅲ期抗精神分裂癥藥Pomaglumetad Methionil的全球權(quán)利，這是繼去年9月從禮來公司獲得臨床Ⅲ期抗腫瘤藥Enzastaurin的全球授權(quán)后，再次獲得該公司新藥獨家授權(quán)。根據(jù)協(xié)議，索元將擁有該藥全球開發(fā)、生產(chǎn)和銷售的全部權(quán)利，包括所有的知識產(chǎn)權(quán)和其他權(quán)利與信息，禮來公司將為索元提供必要的支持，并有可能在未來回購該項目。

　　新技術(shù)助推新藥走向成功

　　新藥研發(fā)的成功率很低，原因有很多，其中很大的原因是個體的多樣化，同一個藥不能讓所有的病人得益，即使是同一種疾病。有很多新藥研發(fā)在臨床Ⅰ期、臨床Ⅱ期收到令人興奮的試驗結(jié)果，但是當進入到Ⅲ期大型臨床試驗過程后卻表現(xiàn)一般甚至很差，往往是因為當受試驗人群數(shù)被放大后（從一、兩百人放大到三、五千人），更多具有相同病癥但是具有不同基因型的人表現(xiàn)出對藥物不敏感甚至出現(xiàn)不良反應(yīng)，而對藥物敏感的亞組人群雖然表現(xiàn)出正常反應(yīng)，但因為被放大的人群所稀釋而導(dǎo)致比例下降，可能該比例在25%時還被視為有效，可以作為新藥批準，但是當比例低于20%則可能被視為無效，宣布臨床失敗。

　　一般說來，能夠進入到臨床Ⅲ期的藥物通常已經(jīng)投入了大量資金（上億美元或者高至10億美元），以及研發(fā)了較長時間（可能10年以上），而一旦臨床Ⅲ期宣告失敗，可能藥廠之前全部的投入都付諸東流，這樣的案例在新藥研發(fā)領(lǐng)域數(shù)不勝數(shù)。不過，雖然臨床Ⅲ期失敗，該藥物并非一無是處，至少其安全性已經(jīng)通過了原來的多個臨床試驗，包括在Ⅲ期臨床中也可能得到部分證明。如果只是藥物敏感的亞組人群比例被稀釋的原因?qū)е率?，那么只需找到該亞組的生物標記物并在新的臨床試驗中驗證生物標記物所篩選病人的有效性，該藥物完全有可能被挽救。索元以其獨創(chuàng)的逆向全基因掃描生物標記物平臺技術(shù)，找到患者基因型與藥物療效的關(guān)系，為藥物找到敏感人群，從生物標記和藥物基因組學(xué)角度，找出某些有標志性的基因組記號，區(qū)分那些對某種藥物有先天性毒副作用甚至威脅生命的患者，使少數(shù)不適合某種新藥治療的患者能事先被排除在外，避免不必要的用藥風險，從而讓曾經(jīng)在試驗中因安全問題而被放棄的藥物重見天日。

　　同類成功案例已造福國人

　　與中國有關(guān)的最著名的幾乎失敗的開發(fā)新藥案例當屬阿斯利康公司的易瑞沙（吉非替尼Geftinib），一種針對表皮生長因子受體酪氨酸激酶的抑制劑新藥，適用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌，因其療效好、副作用小，在試驗尚未完成時，即被美國FDA加速批準用于臨床。在2005年2月中國批準上市之前，易瑞沙已在超過30個國家和地區(qū)上市。但讓美國人寄予厚望的藥物，對西方肺癌患者的療效卻沒有化療藥好，2004年12月17日，一項名為ISEL的關(guān)鍵臨床試驗表明，易瑞沙不能延長總體病人的壽命，這意味著易瑞沙的治療效果被否定。

　　消息傳出后，美國FDA表示會考慮將易瑞沙撤出市場。不過ISEL試驗留下了易瑞沙繼續(xù)存在下去的理由：試驗表明，易瑞沙對東方人種或者從來沒有吸煙的人有明顯延長生命的作用。東西方人群之間的療效差別，主要是因為表皮生長因子受體的基因突變，存在基因突變患者的腫瘤細胞對易瑞沙更敏感，而這種基因突變以女性、不吸煙的病人和東亞地區(qū)的病人最為常見。事實上，在ISEL的研究結(jié)果出來之前，易瑞沙已經(jīng)獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）的“進口藥品注冊許可”，該結(jié)果只是延遲了易瑞沙在中國正式上市的時間。在2005年上市后，于2006年完成ISEL亞裔亞組分析，于2009年完成中國亞組一線研究IPASS、二線研究INTEREST以及薈萃分析，于2010年完成生物標記物標定。2010中國版NCCN肺癌臨床實踐指南中已將易瑞沙推薦用于EGFR突變陽性的NSCLC一線治療，而且也是目前唯一被SFDA批準該適應(yīng)癥的EGFR-TKI。同時將易瑞沙推薦用于晚期非小細胞肺癌的二三線治療。

　　六個月內(nèi)兩獲獨家授權(quán)

　　繼去年9月獲得禮來公司臨床Ⅲ期抗腫瘤藥Enzastaurin的全球授權(quán)后僅僅6個月，索元再次獲得禮來公司臨床Ⅲ期抗精神分裂癥藥Pomaglumetad Methionil的全球授權(quán)，這不僅體現(xiàn)出索元自身技術(shù)和商業(yè)模式的信心，更體現(xiàn)出禮來這一全球頂級制藥公司對索元的認可。對此，索元董事長方向明博士表示：“這是索元生物醫(yī)藥在六個月內(nèi)從國際知名大藥廠引進的第二個高質(zhì)量的臨床后期一類創(chuàng)新藥，標志著索元發(fā)展的又一個里程碑 。這個項目的引進使索元的研發(fā)線擁有了三個臨床晚期一類創(chuàng)新藥，其他兩個新藥是針對肺癌（DB101）和淋巴瘤（DB102）。禮來公司是精神病領(lǐng)域藥物研發(fā)的領(lǐng)頭羊，作為合作伙伴，將對索元進行 Pomaglumetad的后續(xù)開發(fā)提供非常有價值的幫助?！?/p>

　　索元總經(jīng)理羅文博士同時指出：“相對于個性化醫(yī)藥在抗腫瘤領(lǐng)域中的飛速發(fā)展，以生物標記物指導(dǎo)的個性化抗精神病藥物開發(fā)上市具有獨特價值。由于精神病類的發(fā)病機制極為復(fù)雜 而且其發(fā)病與基因遺傳有極大的關(guān)系，因而索元的逆向全基因掃描平臺技術(shù)對這類疾病的優(yōu)勢更為明顯。經(jīng)過禮來多年的投入，已有大量關(guān)于Pomaglumetad的臨床數(shù)據(jù)，通過全基因掃描，索元會進一步產(chǎn)生上億的大數(shù)據(jù)， 從中挖掘出可預(yù)測Pomaglumetad藥效的基因生物標記物，并有望使 Pomaglumetad 成為新型治療精神類疾病的個性化創(chuàng)新藥?！?/p>

　　Pomaglumetad Methionil（DB103，原稱LY2140023）是禮來公司開發(fā)的針對谷氨酸受體的創(chuàng)新藥。目前用于臨床的抗精神病藥物主要作用于中樞多巴胺（DA）D2受體，但在最近的3期臨床試驗未達到預(yù)期效果。索元在調(diào)研中了解到有一部分病人有確實的療效，并希望通過找到針對此類病人的生物標記物，用于篩選受試者，使之重新獲得成功。由于該藥選擇性作用于谷氨酸mGlu2/3受體，而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)其它受體沒有作用，因此能避免目前一些抗精神病藥物常有的副作用，其獨特的機理還可能會使對其他藥物不敏感的病人收益。