■創(chuàng)新啟示錄

　　基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)應(yīng)用前景廣泛

　　《中國(guó)出生缺陷防治報(bào)告（2012）》指出，我國(guó)出生缺陷發(fā)生率為5.6%，每年新增出生缺陷患兒89.6萬(wàn)，其中結(jié)構(gòu)畸形25萬(wàn)，防治形勢(shì)嚴(yán)峻。這些實(shí)際僅是來(lái)自剛出生時(shí)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，如果把后發(fā)的也進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，出生缺陷人數(shù)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于此數(shù)。

　　“冰島的人口不過(guò)30萬(wàn)人，如果將中國(guó)具有出生缺陷的人數(shù)相比較的話，就相當(dāng)于我國(guó)每年產(chǎn)生三個(gè)冰島人口的‘殘疾’人，這不是一個(gè)小數(shù)目。如何更早地發(fā)現(xiàn)這些遺傳基因缺陷，就要依靠基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展和臨床應(yīng)用”，賀林教授告訴科技日?qǐng)?bào)記者。

　　2003年，人類基因組計(jì)劃完成真正改變了人類，顛覆了世界，帶給人們的是一個(gè)勢(shì)不可擋的新興的巨型產(chǎn)業(yè)?；ㄙM(fèi)30億美元，耗時(shí)13年所完成的人類基因組計(jì)劃，如今已經(jīng)獲得了廣泛的應(yīng)用。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，到目前為止已為人類產(chǎn)生7000億美元的回報(bào)，這一勢(shì)頭仍在擴(kuò)大。賀林教授認(rèn)為，我國(guó)在這一領(lǐng)域離世界的領(lǐng)跑線并不遠(yuǎn)，甚至齊平或超出。7月初，華大基因“千萬(wàn)家庭遠(yuǎn)離遺傳出生缺陷”計(jì)劃中開展的一些罕見病檢查，以及目前6種單基因疾?。ǖ刂泻Ｘ氀?、先天性耳聾、楓糖尿病、腎上腺皮質(zhì)增生、魚鱗病、假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良DMD）的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)在國(guó)內(nèi)都具有一定的市場(chǎng)應(yīng)用前景。賀林教授本人的團(tuán)隊(duì)正在與合伙人計(jì)劃開展一項(xiàng)全球最大的單基因病致病基因的檢測(cè)診斷項(xiàng)目，而這一技術(shù)的核心正是基因測(cè)序。

　　“一項(xiàng)新的技術(shù)發(fā)展到產(chǎn)業(yè)應(yīng)用階段需要具有前瞻性的戰(zhàn)略規(guī)劃，如果真是由于一個(gè)不夠成熟政策使我國(guó)痛失市場(chǎng)發(fā)展良機(jī)，豈不成了歷史的罪人！”賀林教授說(shuō)，“叫停令”的解凍雖然來(lái)得有些突然，但對(duì)于產(chǎn)業(yè)發(fā)展的確是個(gè)“福音”。

　　 推廣測(cè)序技術(shù)需要戰(zhàn)略高度

　　基因檢測(cè)技術(shù)有廣泛的市場(chǎng)前景，在應(yīng)用中監(jiān)管政策的制定是不可或缺的市場(chǎng)保障，但是，該如何使政策的制定更具有可持續(xù)性？有業(yè)內(nèi)人士普遍認(rèn)為，針對(duì)基因測(cè)序診斷產(chǎn)品（包括基因測(cè)序儀及相關(guān)診斷試劑和軟件），國(guó)內(nèi)目前仍按照《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》及相關(guān)產(chǎn)品注冊(cè)的規(guī)定申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)。這或許是一個(gè)最為簡(jiǎn)單和機(jī)械的管理辦法，注重形式不重內(nèi)容的管理辦法，沒(méi)有考慮到基因組醫(yī)學(xué)和基因測(cè)序發(fā)展的特征和現(xiàn)狀。

　　賀林教授提出，從美國(guó)的經(jīng)驗(yàn)看，除了FDA認(rèn)證之外，更側(cè)重一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案（Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA），目前有近25萬(wàn)個(gè)CLIA實(shí)驗(yàn)室由另外一個(gè)政府機(jī)構(gòu)CMS(The Centers for Medicare & Medicaid Services)管理。其中，F(xiàn)DA管公司生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品，而CMS則管實(shí)驗(yàn)室服務(wù)。只要對(duì)應(yīng)實(shí)驗(yàn)室的人員執(zhí)照齊全，通過(guò)了政府認(rèn)證的嚴(yán)格質(zhì)量管理，就可以對(duì)外提供自己驗(yàn)證過(guò)的收費(fèi)臨床服務(wù)。猶如政府管理餐廳衛(wèi)生，碗、筷干凈度消毒狀況，桌子清潔，廚房沒(méi)有老鼠等；但不管做出來(lái)的菜味道，更不管菜品是否賣得出去。這樣做的好處就是：在巨大的醫(yī)療需求和日新月異的新技術(shù)面前，所有的CLIA可以跟據(jù)市場(chǎng)需求，快速開發(fā)出各種新的診斷應(yīng)用。“政府不必對(duì)應(yīng)接不暇的每個(gè)新應(yīng)用做出回應(yīng)，而病人可以根據(jù)自己的需要，即時(shí)得到新的診斷服務(wù)”，賀林教授認(rèn)為這樣的操作將有利于技術(shù)與市場(chǎng)的最佳結(jié)合。

　　基因測(cè)序在內(nèi)的基因檢測(cè)結(jié)果解讀需要專業(yè)人士在計(jì)算機(jī)的幫助下完成。然而，所需的遺傳咨詢門診在我國(guó)僅局限在婦產(chǎn)科輔助生殖等部門，在其他的科室中，遺傳咨詢還很少見。這是目前最值得憂慮的。未來(lái)的醫(yī)生應(yīng)該具有一定的遺傳和基因檢測(cè)的知識(shí)，遺傳咨詢師的培訓(xùn)和教育是國(guó)家要關(guān)注的重要環(huán)節(jié)，對(duì)于基因測(cè)序市場(chǎng)的發(fā)展具有戰(zhàn)略意義。

　　“遺傳咨詢師也不只是臨床醫(yī)生的專利，應(yīng)該向社會(huì)推廣，讓他們能夠?yàn)樯鐣?huì)化的基因檢測(cè)進(jìn)行正確的解讀，”賀林教授說(shuō)，“與此相配合，我國(guó)急需要建立‘臨床遺傳學(xué)’學(xué)科?！?/p>

　　除了用于出生缺陷的防治以外，基因測(cè)序?qū)τ谀[瘤治療的指導(dǎo)用藥也有著非常重要的意義。賀林教授提到，以Life Technologies公司開發(fā)的腫瘤熱點(diǎn)突變?cè)噭┖袨槔?，可以一次檢測(cè)50個(gè)腫瘤核心基因的2800個(gè)熱點(diǎn)突變，為FDA批準(zhǔn)的28種腫瘤靶向藥物提供靶點(diǎn)基因候選，為癌癥的化療、放療和靶向治療提供用藥指導(dǎo)和預(yù)后預(yù)測(cè)，只需1—2天，并比現(xiàn)有技術(shù)更準(zhǔn)確。這一類以基因測(cè)序技術(shù)為核心的藥物基因組學(xué)產(chǎn)品可以為臨床工作者帶來(lái)非常大的幫助，藥物與基因的共同研發(fā)應(yīng)用將成為下一步醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)。

　　找尋切實(shí)可行發(fā)展之路

　　圍繞無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩應(yīng)用為主的二代測(cè)序技術(shù)，3月6日國(guó)家衛(wèi)計(jì)委發(fā)布《關(guān)于開展高通量基因測(cè)序技術(shù)臨床應(yīng)用試點(diǎn)單位申報(bào)工作的通知》，全國(guó)眾多醫(yī)療機(jī)構(gòu)，包括部分從未接觸該技術(shù)的單位，都積極申報(bào)；6月30日，兩個(gè)二代測(cè)序儀器和無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩的配套試劑獲得了國(guó)家藥監(jiān)局批文。業(yè)界人士提出，以尚未獲得原產(chǎn)國(guó)批文的進(jìn)口儀器，換個(gè)商標(biāo)以“國(guó)產(chǎn)化”申報(bào)獲批的現(xiàn)象，不得不引起人們的警覺(jué)和深思。

　　對(duì)此，賀林教授也談到了他的見解，自主創(chuàng)新二代測(cè)序儀器開發(fā)方面，我國(guó)還沒(méi)有較好的產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)，目前幾乎只能依靠整機(jī)進(jìn)口。如果有一些廠商，將進(jìn)口整機(jī)換個(gè)外殼甚至只更換一個(gè)商標(biāo)，就作為自主研制生產(chǎn)的醫(yī)療器械進(jìn)行申報(bào)，那是欠妥的（對(duì)于企業(yè)間的購(gòu)置兼并可另行考慮）。他還說(shuō)，“歷史無(wú)數(shù)次證明，水龍頭不掌握在自己手里，一定會(huì)受制于人”。

　　記者了解到，目前，國(guó)內(nèi)強(qiáng)烈反彈的意見主要集中在拿批文資質(zhì)應(yīng)該正規(guī)。賀林教授對(duì)此指出，二代測(cè)序應(yīng)用于產(chǎn)前篩查，技術(shù)復(fù)雜、流程繁多、費(fèi)時(shí)費(fèi)力，對(duì)人員、場(chǎng)地、質(zhì)量控制和管理要求苛刻，儀器和技術(shù)的完全國(guó)產(chǎn)化還需時(shí)日，因此，斷不能飲鴆止渴，以換商標(biāo)的偽國(guó)產(chǎn)化儀器去獲取醫(yī)療器械證書，使輿論普遍擔(dān)心兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)（1）阻滯我國(guó)高端醫(yī)療器械的自主化進(jìn)程，（2）獲證后，一些不具備條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)立即自主開展個(gè)體化應(yīng)用。多數(shù)或由儀器投放公司派出不具備資質(zhì)的人員進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作，必將帶來(lái)嚴(yán)重后果。這一可以預(yù)見風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)引起高度的事先關(guān)注。

　　賀林教授表示，除以上社會(huì)的普遍性擔(dān)憂外，技術(shù)準(zhǔn)入和物價(jià)也尚需時(shí)日。對(duì)于基因測(cè)序這一革命性的新技術(shù)的應(yīng)用，全社會(huì)需要更多關(guān)注，臨床與科研需要密切結(jié)合，發(fā)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，同時(shí)鼓勵(lì)社會(huì)資本的介入，走出產(chǎn)學(xué)研結(jié)合一體的創(chuàng)新之路。此外，除了政府部門批準(zhǔn)新一代測(cè)序以外，傳統(tǒng)的一代測(cè)序在臨床上也有廣泛的應(yīng)用需要。他說(shuō)，“我作為中國(guó)遺傳學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)，希望與各相關(guān)人士一道為我國(guó)的基因測(cè)序檢測(cè)找出一條切實(shí)可行的路，以合理和高效地推動(dòng)我國(guó)人口健康事業(yè)的有序發(fā)展”。

　　賀林教授，1991年獲英國(guó)佩士來(lái)大學(xué)博士學(xué)位，1992年在英國(guó)愛丁堡大學(xué)完成博士后研究，1995年在英國(guó)MRC愛丁堡人類遺傳學(xué)研究所完成高年資研究者工作，1996年任中國(guó)科學(xué)院研究員，先后擔(dān)任上海生命科學(xué)中心（上海腦研究所）、上海生理研究所、上海生命科學(xué)研究院營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所PI，2000年任上海交通大學(xué)教授，Bio-X研究院院長(zhǎng)，2007年任復(fù)旦大學(xué)教授，2007-2012年復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院院長(zhǎng)。

　　2009年，賀林教授團(tuán)隊(duì)揭開了倍受世人關(guān)注的遺傳界百年之迷——第一例孟德爾常染色體遺傳病A-1型短指(趾)癥致病基因的精確定位、克隆、突變檢測(cè)與致病機(jī)理的揭示。發(fā)現(xiàn)和報(bào)道了世界上第一例以中國(guó)人姓氏“賀一趙缺陷癥”命名的罕見的恒齒缺失為特征的孟德爾常染色體顯性遺傳病，并成功完成致病基因定位工作，由此結(jié)束了中國(guó)作為遺傳資源大國(guó)而又從來(lái)沒(méi)有自己發(fā)現(xiàn)和命名遺傳病的尷尬局面。此外，建立了世界上最大的精神神經(jīng)疾病樣品庫(kù)并利用這一樣品庫(kù)系統(tǒng)地研究和分析了中國(guó)人群精神分裂癥的易感基因與疾病發(fā)生的關(guān)系；在精神疾病的營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)和藥物基因組學(xué)研究方面取得了重要進(jìn)展，證實(shí)了出生前的營(yíng)養(yǎng)缺乏會(huì)顯著增加成年后精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在DNA計(jì)算與技術(shù)方面取得了數(shù)項(xiàng)有顯示度的工作。并且，還結(jié)合國(guó)情特點(diǎn)提出“百家姓”與藥物開發(fā)相關(guān)性的新思路。他的發(fā)現(xiàn)得到國(guó)際公認(rèn)。