做國人心血管患者安全有效用藥的護航人

　　編者按 隨著經(jīng)濟社會不斷發(fā)展，重大疾病防控、人口老齡化、食品藥品安全等重大民生問題日益突出，對科技創(chuàng)新提出了更高的要求。為深入實施創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略，切實解決科技創(chuàng)新服務(wù)民生需求，改善市民健康水平， 近年來北京市通過增加公共科技供給、集聚首都醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域優(yōu)勢資源，搭建高效協(xié)同的科技創(chuàng)新平臺，形成了集疾病預(yù)防、循證、診斷、治療、康復(fù)全過程的科技攻關(guān)與管理新格局，探索出一條腳踏實地的醫(yī)療衛(wèi)生科技創(chuàng)新之路。一批立足重大疾病及疑難病防治，破解診療技術(shù)瓶頸的科技成果在提升診治安全性、有效性、規(guī)范性，提高首都乃至全國醫(yī)療衛(wèi)生整體水平的同時，摘得了北京市科學(xué)技術(shù)獎，成為保障人民健康、引領(lǐng)首都科技創(chuàng)新發(fā)展的典范。本期我們將向您推薦其中的兩個優(yōu)秀獲獎項目。

　　近年來，以心肌梗死、中風(fēng)、高血壓和高血脂為代表的心血管病，發(fā)病率高、病死率高、醫(yī)療花費高，已成為危害我國國民健康和威脅我國經(jīng)濟社會發(fā)展的主要疾病之一。如何確保廣大民眾可以安全、有效和合理用藥是應(yīng)對這一挑戰(zhàn)的重要基礎(chǔ)。

　　“目前，我國心血管病常用藥物的長期服用療效和安全性結(jié)果幾乎全部照搬‘洋人’，但這些藥物和劑量是否也適合國人？我們知之甚少?！?國家心血管病中心主任助理、阜外醫(yī)院主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師蔣立新教授告訴記者，“我們需要‘一把尺子’來衡量藥物是否安全有效。”

　　這把“尺子”就是符合國際規(guī)范的臨床研究評價體系。

　　近年來，在蔣立新帶領(lǐng)下，國家心血管病中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院組建了一支由不同學(xué)科組成的、近百人的專業(yè)化臨床研究團隊。項目組緊緊根植于國內(nèi)的現(xiàn)實環(huán)境，構(gòu)建了既適用于國情又符合國際標準的大規(guī)模多中心臨床研究綜合評價體系。

　　通過20年的持續(xù)努力，研究團隊先后組織牽頭了17項大規(guī)模多中心臨床研究，覆蓋全國近2000家醫(yī)院，累計在10萬名中國心血管患者中評價了抗血小板和降脂等常用藥物的長期使用療效、安全性和用藥的合理性等，取得了大量國內(nèi)患者的第一手資料，研究結(jié)果改寫了20余項國際和國內(nèi)心血管疾病權(quán)威指南。如今，這一臨床研究體系正在全國積極推廣，大大提高了我國心血管病領(lǐng)域臨床研究水平。該項研究成果被評為2015年北京市科學(xué)技術(shù)獎一等獎。

　　改變了我國缺乏心血管病臨床研究評價體系的尷尬局面

　　以臨床結(jié)局事件作為評價終點的大樣本多中心隨機對照臨床試驗是國際公認的評價藥物療效和安全性的金標準。這類臨床試驗在評價指標、樣本量等方面均顯著區(qū)別通常的新藥注冊臨床試驗。

　　新藥注冊臨床試驗均由醫(yī)藥企業(yè)發(fā)起，評價藥物的療效和安全性大多以生理生化等替代終點作為指標，觀察周期短，樣本量小，這類試驗可滿足一般臨床用藥的評價要求。但對于那些用于改善心血管疾病預(yù)后的藥物，這種評價方法的局限性顯而易見，由于樣本量小、觀察周期短，根本無從獲得降低心血管事件和死亡的真實療效，這類試驗往往需要入選上萬甚至數(shù)萬例患者并觀察數(shù)年。

　　因此，蔣立新說，“以臨床結(jié)局事件作為評價終點的大樣本多中心隨機對照臨床試驗常常需要集團軍作戰(zhàn)模式，需要百余家乃至上千家醫(yī)院共同合作。沒有一套科學(xué)規(guī)范的綜合管理體系做支撐，不可能可靠地完成這類研究，國人的長期安全有效用藥也就無法得到切實的保障?！?/p>

　　然而，此前這個領(lǐng)域我國幾乎為空白。如何在沒有國內(nèi)經(jīng)驗可循的情況下，保證臨床研究實施的規(guī)范化和結(jié)果的科學(xué)性，成為項目組面臨的首要難題。

　　項目組在匯總分析國際先進臨床研究體系的基礎(chǔ)上，參照國際標準化組織（ISO）的質(zhì)量管理體系標準，結(jié)合我國國情，建立并不斷完善了一整套臨床研究方案、設(shè)計實施關(guān)鍵技術(shù)和標準操作規(guī)程，創(chuàng)建了我國首個符合國際標準且適合國內(nèi)臨床研究特點的臨床研究綜合評價體系。

　　該體系覆蓋了臨床研究設(shè)計實施的全部關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括預(yù)登記、研究數(shù)據(jù)溯源、研究軟件管理、研究質(zhì)量管理等11大部分。編制和完善了包括質(zhì)量手冊、程序文件、標準操作規(guī)程及記錄單在內(nèi)的四大類管理體系文件，300余個標準作業(yè)程序， 近170余萬字，保證了研究數(shù)據(jù)的真實、準確，更重要的是可以保證全國協(xié)作網(wǎng)內(nèi)的二、三級醫(yī)院均能按照統(tǒng)一流程、統(tǒng)一標準開展臨床研究。

　　自1999年以來，項目組應(yīng)用創(chuàng)建的技術(shù)體系組織開展了11項大規(guī)模多中心臨床研究，包括第二項中國心臟病研究（COMMIT/CCS-2）、心腎保護研究（SHARP）、凝血酶受體拮抗劑研究（TRACER）、急性心肌梗死危險因素研究（INTERHEART）、第二項心臟保護研究（HPS2-THRIVE）、第三項心臟保護研究(HPS3-REVEAL)、中國冠心病醫(yī)療結(jié)果評價和臨床轉(zhuǎn)化研究（China PEACE）等，累積入選研究對象超10萬例。

　　“我國心血管病臨床研究評價體系的構(gòu)建及推廣應(yīng)用，改變了我國缺乏心血管病臨床研究評價體系的尷尬局面，為我國自主開展大規(guī)模多中心臨床研究起到了示范推動作用?！笔Y立新說。國際著名的《柳葉刀》雜志曾贊譽該團隊“奠定了中國循證醫(yī)學(xué)的核心”。

　　挽救全球心血管病人的“中國證據(jù)”

　　在上世紀九十年代末，抗血小板藥物氯吡格雷主要用于支架植入術(shù)后的患者。從1999年至2005年期間，項目組在全國組織30個省自治區(qū)直轄市的1250家醫(yī)院開展了COMMIT/CCS-2研究，這是我國組織實施的最大的臨床試驗，也是迄今為止世界上規(guī)模最大的心臟病治療研究之一。

　　該項研究首次證實，在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用氯吡格雷可降低急性心肌梗死患者的病死率，改善預(yù)后。研究結(jié)果發(fā)表在《柳葉刀》雜志上，全球矚目。2006年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）派4人組成的專門監(jiān)察組赴中國，對該研究進行長達45天的現(xiàn)場原始數(shù)據(jù)的核證工作。最終美國 FDA確認研究數(shù)據(jù)真實可靠，并對項目團隊的質(zhì)量管理體系給予高度評價，并首次采用完全來自中國患者的數(shù)據(jù)批準氯吡格雷治療心肌梗死的新適應(yīng)癥，之后全球各國紛紛效仿，目前已成為急性心肌梗死治療的常規(guī)藥物。

　　“這項研究不僅每年可避免我國上萬余例心?；颊叱霈F(xiàn)死亡和嚴重并發(fā)癥，而且全球幾十萬的心梗患者也因為國人的研究數(shù)據(jù)而獲益。”蔣立新自豪地說。

　　辛伐他汀可降低低密度脂蛋白膽固醇，有效降低嚴重心腦血管事件風(fēng)險，已在臨床廣泛使用。然而服用該藥后出現(xiàn)乏力、肌痛癥狀（肌?。┦切练ニ∽顕乐氐母弊饔弥?，但這一副作用在國人身上的確切發(fā)生率并無可靠數(shù)據(jù)。

　　2007年—2012年，項目組牽頭組織了國內(nèi)14個城市的72家協(xié)作單位參加了7個國家組成的HPS2-THRIVE研究，共入選10932例我國患者，占全球入選患者總數(shù)的三分之一。首次證實我國心血管病患者服用和西方白種人相同劑量的辛伐他汀后，肌病發(fā)生率顯著比西方高10倍，說明東西方人群對于辛伐他汀的反應(yīng)存在明顯的種族差異。

　　基于此研究結(jié)果，中國、美國等國家均要求生產(chǎn)企業(yè)修改辛伐他汀藥物說明書，強調(diào)重視肌病發(fā)生風(fēng)險。

　　“這項研究雖然表明中國肌病發(fā)生率更高，但就整體人群而言，發(fā)生率仍然很低，為1/1000，而且即使發(fā)生了嚴重反應(yīng)，通過及時停藥和適當?shù)闹委熂纯裳杆倩謴?fù)?！笔Y立新說。

　　蔣立新強調(diào)說，“他汀類藥物是心血管疾病一級和二級預(yù)防的首選藥物，對沒有禁忌的患者，還是要選擇合適的藥物和劑量終身服用，因擔(dān)心藥物不良反應(yīng)而放棄他汀類藥物治療是不明智的?！?/p>

　　獨特的臨床研究預(yù)登記模式

　　臨床研究的入選進度對于大規(guī)模心血管病臨床研究具有重要意義，不僅關(guān)系到臨床研究的順利開展，更關(guān)系到研究結(jié)果在臨床實踐中的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。然而，入選患者困難、入選周期過長導(dǎo)致大規(guī)模多中心臨床研究結(jié)果產(chǎn)出嚴重滯后，成本大幅增加，已成為重要制約瓶頸。

　　為此，項目組結(jié)合中國的實際情況創(chuàng)立了“臨床研究預(yù)登記模式”，即在等待臨床試驗審批及進行其他項目籌備工作的過程中，在符合法規(guī)及倫理的前提下，篩選登記符合研究要求的對象。待得到審批，完成其他籌備工作，就可以在最短時間內(nèi)完成研究對象的入選，大大提高了研究效率。

　　“通過預(yù)登記模式，所有對象的合格性得到雙重核證，研究質(zhì)量得到更好的保障，提升了中國參與國際多中心臨床試驗的競爭力。”蔣立新說。

　　該模式解決了國際多中心臨床研究延誤進度的問題，形成了高效的臨床研究模式，完善了臨床研究的運行策略，獲得了國際臨床研究專家的認可。如今，該模式不僅在國內(nèi)得到廣泛應(yīng)用，美國、德國、意大利、英國和北歐等國家也紛紛效仿。

　　為政府決策提供科學(xué)依據(jù)

　　為了解2001—2011年十年間，我國冠心病住院診療模式、醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量及其結(jié)果的情況，項目組在科技部“十二五”科技支撐計劃和衛(wèi)生部公益性行業(yè)科研專項的支持下，自主設(shè)計，應(yīng)用已建立的心血管病臨床研究評價體系，在全國范圍內(nèi)開展了冠心病醫(yī)療結(jié)果評價和臨床轉(zhuǎn)化研究（China PEACE），覆蓋全國31個省市自治區(qū)的約200家二三級醫(yī)院，是中國冠心病領(lǐng)域首個大規(guī)模多中心醫(yī)療結(jié)果評價研究。

　　其中，回顧性急性心梗研究子課題首次在國內(nèi)冠心病觀察性研究中采用嚴格隨機抽樣設(shè)計，以全面反映我國城鄉(xiāng)和地域間差距明顯的實際狀況，確保真正的全國代表性。這種隨機抽樣方法的應(yīng)用在全球冠心病研究中也屬首次。

　　之所以要進行城鄉(xiāng)差異的數(shù)據(jù)調(diào)研，始于1999年開始的第二項中國心臟病研究對蔣立新個人的觸動?！耙郧安⒉涣私馕覈h地區(qū)醫(yī)院真實情況，但通過對全國400多家醫(yī)院的走訪，讓我真正了解到中國各類醫(yī)院存在的巨大差異?！笔Y立新說，隨之而來的是許多不斷縈繞在我腦海的疑問：急性心肌梗塞患者在阜外醫(yī)院和在一個縣醫(yī)院就診，會經(jīng)歷怎樣不同的診療過程？醫(yī)療花費差異多大？臨床結(jié)局究竟如何？

　　“10年之后的2011年，當我第一次申請國家課題時，首要考慮的就是解答心中的這些疑問?！笔Y立新說。

　　結(jié)果顯示，這十年間我國急性心梗住院患者的診療結(jié)果并未得到改善，院內(nèi)病死率無下降；不規(guī)范診療現(xiàn)象普遍存在，特別是急性心梗救命最關(guān)鍵的再灌注治療，其治療率、及時性和正確率無改善。

　　研究結(jié)果引起了國家主管部門的高度關(guān)注，提出了要在“‘十三五’慢性病防治規(guī)劃”制定中解決醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的問題。

　　“確保研究數(shù)據(jù)真實可靠”是項目組始終堅持的宗旨?！霸谘芯窟^程中，我們向醫(yī)生反復(fù)叮囑要確保原始數(shù)據(jù)的真實性，因為它不只是在影響中國的病人，還可能影響全球范圍的病人，這類大規(guī)模臨床研究結(jié)果往往會影響全球指南的制定，直接關(guān)乎數(shù)以千萬計病人的健康。”蔣立新說，“確保研究數(shù)據(jù)真實可靠是我們對生命的莊嚴承諾。這樣的使命一直鞭策我們在臨床研究這條崎嶇的道路上砥礪前行。”

免責(zé)聲明：中國網(wǎng)財經(jīng)轉(zhuǎn)載此文目的在于傳遞更多信息，不代表本網(wǎng)的觀點和立場。文章內(nèi)容僅供參考，不構(gòu)成投資建議。投資者據(jù)此操作，風(fēng)險自擔(dān)。