一直以來，人們都在為越變越短的Y染色體操心，認(rèn)為基因的不斷丟失會(huì)最終導(dǎo)致男性“消失”在這個(gè)世界上。但研究證明，這種操心有點(diǎn)兒杞人憂天，Y染色體的基因丟失只出現(xiàn)在生命演化的早期，近2500萬年以來，Y染色體都穩(wěn)定得很。

　　雖然暫時(shí)不用擔(dān)心Y染色體，但這次X染色體又出了問題。日前發(fā)表在美國《國家科學(xué)院學(xué)報(bào)》的文章指出，“X染色體失活不足”導(dǎo)致了試管嬰兒性別比例失衡——

　　自然受孕出生的嬰兒，男女比例基本平衡，相差不到1%，而使用體外受精技術(shù)出生的試管嬰兒中，男孩要比女孩多10%左右。同樣，由體外受精獲得的動(dòng)物后代，也存在雄性多于雌性的現(xiàn)象。

　　是什么原因?qū)е铝嗽嚬軏雰旱男詣e比例失衡？國際胚胎生物學(xué)界多年來一直在尋找答案。

　　“問題出在X染色體上，X染色體的失活不足，導(dǎo)致了體外受精后代雄性多于雌性?！敝袊r(nóng)業(yè)大學(xué)的研究小組，歷時(shí)5年，找到問題的關(guān)鍵——利用小鼠的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，他們首次揭示了試管嬰兒性別比例失衡的機(jī)制，相關(guān)論文3月8日在美國《國家科學(xué)院學(xué)報(bào)》（《PNAS》）在線發(fā)表。

　　體外受精過程中X染色體到底怎么了？性別失衡意味著什么？這項(xiàng)以小鼠為實(shí)驗(yàn)對象的研究給我們帶來了哪些啟示？

　　3月18日，研究負(fù)責(zé)人中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院田見暉教授，接受科技日報(bào)記者專訪，詳細(xì)解釋了“X染色體失活不足”的來龍去脈。

　　 問題就出在X染色體上

　　首先我們來了解一組數(shù)據(jù)，自然受孕出生的男女比例大約為1.05∶1，來自澳大利亞和新西蘭一項(xiàng)調(diào)查顯示，試管嬰兒的男女出生比例為1.28∶1，而英國的調(diào)查結(jié)果為1.17∶1。

　　“豬牛等動(dòng)物也存在體外受精后性別失衡問題?！碧镆姇煾嬖V科技日報(bào)記者。體外受精是否真的會(huì)造成性別比例失衡，研究者們決定用小鼠來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

　　為了使數(shù)據(jù)真實(shí)、方法可信，田見暉和他的研究小組通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法推算樣本數(shù)量，盡可能擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)規(guī)模，在驗(yàn)證后代性別時(shí)，不僅僅通過對性腺形態(tài)的肉眼觀察，還使用了DNA原位檢測等分子生物學(xué)手段。

　　他們發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)組中，雄性小鼠的出生比例為57.17%，而對照組的比例為50.89%，體外受精確實(shí)讓小鼠的出生性別比例顯著失衡。

　　問題已經(jīng)明確，研究者們開始尋找背后的真相，“我們認(rèn)為，體外受精胚胎的發(fā)育過程中，‘X染色體失活’這個(gè)環(huán)節(jié)出了問題，這或許就是導(dǎo)致性別失衡的根本原因?！碧镆姇熣f。

　　什么是“X染色體失活”

　　“X染色體失活”對于大多數(shù)人來說是一個(gè)陌生的概念，但對于每一位女性，它真實(shí)發(fā)生在你的生長發(fā)育過程中。讓我們一起來了解一下這個(gè)奇妙的過程。

　　中學(xué)的生物課本告訴我們，女性的性染色體是XX，男性的性染色體是XY。如果對X和Y這兩條染色體“找不同”，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)，它們的形狀不同、大小不同，所攜帶的基因數(shù)量也不同，而且差別巨大。這個(gè)差別有多大？科學(xué)家們已經(jīng)數(shù)過了，人類的X染色體能夠攜帶1098個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因，而可憐的Y染色體“丟三落四”只剩下了54個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因。

　　“如果兩條X染色體上的基因都發(fā)揮作用，女性的基因數(shù)量就會(huì)比男性多出一倍，那真的就要變成另一個(gè)物種了?！碧镆姇熃忉屨f，在人類胚胎發(fā)育階段，女性的一條X染色體會(huì)發(fā)生“高度凝集”，使得它所攜帶的絕大部分基因被“沉默”，科學(xué)家們把這種現(xiàn)象稱為“X染色體失活”。這樣女性的XX染色體和男性的XY染色體基因表達(dá)的數(shù)量才基本趨于一致。如果這條X染色體不失活，它所攜帶的基因出現(xiàn)過度表達(dá)，將會(huì)導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常甚至死亡，科學(xué)家認(rèn)為“這是哺乳動(dòng)物進(jìn)化過程中達(dá)到雄性和雌性基因表達(dá)平衡的一種重要方式”。

　　在某種意義上，體外受精技術(shù)打破了這種平衡。研究者發(fā)現(xiàn)，在體外受精產(chǎn)生的小鼠胚胎中，一些雌性胚胎由于X染色體失活不足，本該沉默的基因沒有完全沉默，導(dǎo)致這些胚胎無法存活。他們推斷這可能是出現(xiàn)性別失衡的主要原因。

　　“X染色體失活”為什么會(huì)“不足”

　　找到了“X染色體失活不足”這個(gè)主要原因，讓田見暉的研究前進(jìn)了一大步。接下來，他們還要繼續(xù)探究“X染色體失活”為什么會(huì)“不足”。

　　科學(xué)家們的研究證實(shí)，在X染色體的失活過程中，一個(gè)名叫“Xist”的基因發(fā)揮著關(guān)鍵作用?！八梢园裍染色體包裹起來并‘指揮’相關(guān)的蛋白質(zhì)使X染色體高度凝集，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)基因表達(dá)沉默?！碧镆姇熃忉屨f，“如果Xist基因沒能盡職盡責(zé)，對X染色體的包裹不完全，就會(huì)導(dǎo)致我們說的X染色體失活不足。”

　　田見暉和他的研究小組猜想，在體外受精過程中，一些因素影響了Xist基因的表達(dá)，引發(fā)連鎖反應(yīng)，使得雌性胚胎出現(xiàn)更多的發(fā)育異常，最終表現(xiàn)為后代性別比例失調(diào)。

　　把X染色體失活“不足”的部分“補(bǔ)起來”

　　找到了Xist基因，并知道了是它的表達(dá)受到抑制，研究者們希望能夠通過調(diào)控這個(gè)基因，來扭轉(zhuǎn)體外受精后代性別比例雄性多雌性少的局面。

　　“鑒于Xist發(fā)揮作用具有位置和劑量特性，對它的直接調(diào)控很難實(shí)現(xiàn)?！碧镆姇熣f，“但幸運(yùn)的是，我們找到了它的‘領(lǐng)導(dǎo)’Rnf12?！?/p>

　　環(huán)指蛋白12（Rnf12）是Xist的上游調(diào)控因子，它可以恰當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)Xist的表達(dá)劑量和作用的位置，進(jìn)而在X染色體失活過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究者們采用實(shí)驗(yàn)方法上調(diào)Rnf12表達(dá)，結(jié)果證實(shí)可以補(bǔ)償Xist表達(dá)，校正了部分雌性胚胎失活不足和發(fā)育異常的問題，最終實(shí)現(xiàn)了性別比例的平衡。

　　此外，“我們還很幸運(yùn)的找到了視黃酸這一物質(zhì)，并添加到胚胎植入前的培養(yǎng)基中?！碧镆姇熣f，這種維生素A的細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物，被證實(shí)可以通過調(diào)控Rnf12激活Xist表達(dá)，進(jìn)而校正X染色體失活不足。

　　在此基礎(chǔ)上，研究人員通過在胚胎培養(yǎng)基中添加視黃酸，成功將體外受精小鼠出生時(shí)的雄性比例由57.17%校正到52.03％，接近正常范圍。

　　田見暉認(rèn)為，這項(xiàng)研究不僅揭示了體外受精后代性別比例失衡的內(nèi)在機(jī)制，并且通過針對性地調(diào)整體外受精的培養(yǎng)體系，解決了體外受精后代性別失衡的問題。

　　同行怎么看

　　機(jī)制探索方面貢獻(xiàn)顯著

　　加利福尼亞大學(xué)生殖內(nèi)分泌學(xué)家Paulo Rinaudo表示，“先前研究者們就開始懷疑X染色體失活對體外受精后代性別產(chǎn)生重要的影響，該研究在探索該機(jī)制中作了很大的貢獻(xiàn)?！?/p>

　　南加州大學(xué)的Kristin Bendikson 說，“這就是我們在體外受精實(shí)驗(yàn)室中需謹(jǐn)慎行事的原因”，她對中國研究團(tuán)隊(duì)改變胚胎植入前體外受精胚胎生長環(huán)境留下了深刻的印象，“這提醒了每個(gè)人，我們在實(shí)驗(yàn)室里的每個(gè)行為都將影響胚胎遺傳學(xué)，這是個(gè)非常重要的一課?！比欢撗芯渴欠衲苡糜谌祟愡€有待研究，Bendikson指出，“所有物種體內(nèi)的機(jī)制都存在差異，將該研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為人類證據(jù)還需謹(jǐn)慎。”

　　研究者說

　　田見暉：性別失衡 只是冰山一角

　　對于體外受精技術(shù)來說，性別比例失衡只是其技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的冰山一角。盡管大多數(shù)的試管嬰兒是健康的，但越來越多的證據(jù)表明，體外受精的胎兒和出生后代存在令人擔(dān)憂的流產(chǎn)、低出生體重、出生缺陷、長期的疾病風(fēng)險(xiǎn)等健康問題。長期以來，全世界在該領(lǐng)域的相關(guān)研究進(jìn)展較為緩慢并缺乏突破性進(jìn)展，無法有效地對體外受精引發(fā)的表觀錯(cuò)誤實(shí)施針對性的校正或預(yù)防。

　　目前，這項(xiàng)研究只是在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上，發(fā)現(xiàn)了內(nèi)在機(jī)制，而且通過針對性改良體外受精的培養(yǎng)體系解決了這一問題。但這一發(fā)現(xiàn)是否適用于人類，還需進(jìn)一步確認(rèn)。

　　首先，人的胚胎與小鼠胚胎的發(fā)育過程存在差異，需要進(jìn)一步的證據(jù)確定物種間問題的一致性；其二，倫理問題一直是人胚胎研究需要注意的，要想在人體驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，需要人自然受精的胚胎，目前這是不允許的；其三，臨床的應(yīng)用，例如視黃酸添加，仍需進(jìn)行一系列的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確保安全可靠。目前，已有的數(shù)據(jù)表明，人體外受精胚胎可能也存在X染色體失活不足問題，但是還無法通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)這一假設(shè)。

　　我們認(rèn)為未來的研究重點(diǎn)，第一是要揭示正常的早期胚胎發(fā)育的內(nèi)在機(jī)制，特別是人類。其次，動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)的機(jī)制以及相應(yīng)的預(yù)防措施是否能用于人體外受精臨床，這也將是未來研究中需要解決的問題。