主要完成人：于德泉，朱秀媛，柳雪枚，李世芬，姚乾元，嚴(yán)崇萍，劉厚起，高益民，王文杰，程桂芳，沈祥龍，肖宣，郭經(jīng)，庾石山，章菽

　　主要完成單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，中國中藥公司，山東宏濟(jì)堂制藥集團(tuán)有限公司，上海市藥材有限公司，北京聯(lián)馨藥業(yè)有限公司

　　項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：

　　于德泉，男，1932年10月出生，山東省蓬萊市人，教授。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所天然產(chǎn)物化學(xué)研究室研究員，博士生導(dǎo)師，中國工程院院士。先后兼任中國藥學(xué)會《藥學(xué)學(xué)報(bào)》編委，中國化學(xué)會理事兼天然有機(jī)專業(yè)委員會副主任等職，天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室學(xué)術(shù)委員會主任。第八屆國家藥典委員會委員，《亞洲天然產(chǎn)物化學(xué)研究》（英文版）副主編，《Planta Medica》(藥用植物)顧問編委。

　　于德泉研究員是我國著名的天然藥物化學(xué)專家，從事天然藥物化學(xué)研究工作40余年，完成了50余種中草藥化學(xué)成分研究，發(fā)現(xiàn)300余種新成分，完成結(jié)構(gòu)測定，首次發(fā)現(xiàn)過氧鍵為抗瘧有效基團(tuán)。參與主持了國家攻關(guān)項(xiàng)目“人工麝香”研究，該項(xiàng)目的投產(chǎn)創(chuàng)造了可觀的經(jīng)濟(jì)效益，部分緩解了天然麝香緊缺問題。他系統(tǒng)地研究了三種藁本植物化學(xué)成分及其藥理作用，發(fā)現(xiàn)四種具明顯保肝和免疫抑制成分，完成全合成及構(gòu)效關(guān)系研究。完成了秦艽、靈芝、連翹等常用中藥化學(xué)成分基礎(chǔ)研究，獲得衛(wèi)生部科技進(jìn)步二等獎，在番荔枝科植物抗癌有效成分的研究中，發(fā)現(xiàn)70多種結(jié)構(gòu)新穎的化合物，其中50多種具抗癌活性，該研究獲衛(wèi)生部科技進(jìn)步二等獎。他在國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表論文250余篇，其中150余篇被SCI收錄，研究工作獲得國家、部委級成果獎4項(xiàng)參與4部專著編寫，培養(yǎng)碩士生、博士生30余名，博士后4名。

　　一、立項(xiàng)背景：

　　麝香系鹿科動物林麝臍下腺分泌物，屬珍稀中藥材，具開竅醒神、活血通絡(luò)、消腫止痛的功效，用于治療常見病、多發(fā)病和疑難病癥已有2000多年的歷史。據(jù)國家藥監(jiān)局網(wǎng)站公布的數(shù)據(jù)，目前正在生產(chǎn)銷售的以麝香為關(guān)鍵原料的中成藥有433種。因長期獵麝取香，麝資源嚴(yán)重破壞，我國已于2003年將麝列為一級保護(hù)動物，嚴(yán)禁獵殺。因此，麝香藥源緊缺，偽劣摻假品充斥市場，嚴(yán)重影響中成藥質(zhì)量和用藥安全。國家領(lǐng)導(dǎo)人極為重視，曾指示一定要解決麝香代用品問題。早在上世紀(jì)50年代，衛(wèi)生部藥政局和中國藥材公司為解決天然麝香的藥源問題，先后組織開展了野麝家養(yǎng)以及其他產(chǎn)香動物馴化飼養(yǎng)等研究，年產(chǎn)麝香僅幾公斤，遠(yuǎn)不能滿足用藥的需求。

　　1975年，衛(wèi)生部和中國藥材公司委托中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所牽頭、組織了由山東濟(jì)南中藥廠和上海市中藥研究所參加的聯(lián)合攻關(guān)協(xié)作組，在國家科委“六·五”攻關(guān)等項(xiàng)目的資助下，展開了系統(tǒng)的人工麝香研究。

　　二、該成果的科學(xué)創(chuàng)新點(diǎn)及科學(xué)成就

　　1.首次系統(tǒng)地闡明了天然麝香的主要化學(xué)成分及其相對含量，發(fā)現(xiàn)了麝香中關(guān)鍵藥效物質(zhì)。

　　針對天然麝香化學(xué)成分不清楚的難題，項(xiàng)目組采用當(dāng)代先進(jìn)的色譜和波譜方法，對天然麝香中化學(xué)成分的組成、化學(xué)結(jié)構(gòu)及含量進(jìn)行深入系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)麝香六大類復(fù)雜的化學(xué)成分，并全面分析了麝香中各類成分的相對含量及其在麝香中所占的比例，確定了這些成分的藥理作用，為人工麝香的研制提供了科學(xué)的依據(jù)。

　　2.首次應(yīng)用16種藥理學(xué)動物模型證實(shí)了天然麝香具有廣泛的藥理作用，特別是發(fā)現(xiàn)其具有顯著的抗炎作用， 用現(xiàn)代藥理學(xué)方法詮釋了天然麝香的科學(xué)內(nèi)涵。

　　如何用現(xiàn)代藥理學(xué)的方法來詮悉天然麝香的功效，一直是未解決的技術(shù)瓶頸。項(xiàng)目組根據(jù)中醫(yī)治則為綱，即麝香具有“開竅醒神、活血通絡(luò)、消腫止痛”三大功效，結(jié)合麝香在臨床主要用于治療肺熱神昏，中風(fēng)痰厥，跌打損傷和咽喉腫痛等病癥，依據(jù)開竅醒神與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和解毒、活血通絡(luò)與心腦血管、消腫止痛與抗炎免疫、化腐生肌與抗炎排膿等現(xiàn)代藥理學(xué)相關(guān)性，設(shè)計(jì)了能反映麝香臨床療效的神經(jīng)內(nèi)分泌、心腦血管、抗炎免疫、藥酶誘導(dǎo)等16種藥理學(xué)動物模型，確定了29種藥理指標(biāo)以評價(jià)天然麝香功效。全方位闡述了麝香作用的科學(xué)內(nèi)涵，為人工麝香藥效學(xué)評價(jià)提供了關(guān)鍵的技術(shù)支撐。

　　3.發(fā)現(xiàn)并創(chuàng)制了天然麝香中主要藥效物質(zhì)的替代品，證明了替代品應(yīng)用的安全性、有效性和可替代性；獲得了多項(xiàng)國家新藥證書，為人工麝香的研制奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。

　　在闡明天然麝香所含化學(xué)成分的基礎(chǔ)上，結(jié)合對天然麝香及其單體成分的藥理作用研究結(jié)果，項(xiàng)目組提出了人工麝香化學(xué)成分的組成原則，即在化學(xué)成分與生物活性方面最大限度地保持與天然麝香的一致性。天然麝香有效成分中大多數(shù)成分可經(jīng)合成等方法得到，而某些成分難以用合成方法得到，也不可能從天然麝香中大量獲得，其代用品的尋找就成為研制人工麝香的瓶頸。

　　項(xiàng)目組創(chuàng)造性提出該代用品必需具有的基本條件：⑴來源于中藥；⑵生物活性一致；⑶分子組成與分子量范圍一致；⑷低毒性等。經(jīng)過大量篩選和優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了滿足上述條件的代用品。闡明它的化學(xué)組成、理化性質(zhì)，制定了生產(chǎn)工藝條件，建立了生產(chǎn)工藝路線、鑒別方法和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，證明了代用品應(yīng)用的安全性和有效性以及可替代性，并獲得了國家中藥新藥證書。代用品的成功創(chuàng)制使人工麝香的研制邁出了最關(guān)鍵的一步。與此同時(shí)，對人工麝香中主要香氣成分麝香酮及其它主要藥效物質(zhì)在實(shí)驗(yàn)室小量制備的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了工藝流程，優(yōu)化了工藝條件，經(jīng)多次反復(fù)試驗(yàn)，確定了工藝路線，制定了產(chǎn)品質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，均獲得了國家新藥證書。

　　4.創(chuàng)新提出人工麝香組方策略，設(shè)計(jì)出獨(dú)特的人工麝香配制處方，成功研制出人工麝香，并經(jīng)臨床證實(shí)了人工麝香的可替代性，獲得了一類新藥證書。

　　項(xiàng)目組為實(shí)現(xiàn)人工麝香在化學(xué)成分與生物活性方面最大限度地保持與天然麝香一致性的總體目標(biāo)，提出了人工麝香的組方策略：⑴化學(xué)成分類同性；⑵生物活性一致性；⑶理化性質(zhì)近似性；⑷低毒性等。依據(jù)上述配制策略，項(xiàng)目組經(jīng)反復(fù)研究設(shè)計(jì)出獨(dú)特的人工麝香配制處方，并制定了配制工藝及配制條件，成功研制出人工麝香。以天然麝香為陽性對照品，采用研究天然麝香功效時(shí)建立的16種藥理學(xué)動物模型，系統(tǒng)研究和闡明了人工麝香的藥理作用，結(jié)果表明研制成功的人工麝香具有與天然麝香相似的藥理作用，安全性良好。

　　臨床研究驗(yàn)證了人工麝香與天然麝香具有相似的功能主治和使用范圍以及良好的安全性。1987年衛(wèi)生部批準(zhǔn)進(jìn)行人工麝香臨床研究，采用隨機(jī)分組、雙盲對照或自身對照的方法，針對麝香辛溫、入心、脾經(jīng)的藥性及開竅醒神，活血通絡(luò)，消腫止痛的功能主治，選擇熱病神昏、中風(fēng)痰厥、心腹暴痛、癰腫、咽喉腫痛、跌仆傷痛等主要病證，分別用人工麝香和天然麝香配制的復(fù)方制劑和單方制劑在北京、上海、廣州等省市的12家醫(yī)院，選用10個(gè)臨床代表性病種，采用統(tǒng)一方案進(jìn)行觀察。上述臨床試驗(yàn)證實(shí)了人工麝香確具開竅醒神、活血通絡(luò)、消腫止痛等功效，與天然麝香的功效相似，且安全性良好，可取代天然麝香等同入藥。1994年衛(wèi)生部批準(zhǔn)人工麝香為中藥一類新藥，并定為國家保密品種，“絕密”級管理，2006年5月科技部、國家保密局又將該品種定為機(jī)密級國家保密技術(shù)。

　　5.確定了人工麝香生產(chǎn)工藝條件和關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)，創(chuàng)新性地建立了人工麝香產(chǎn)業(yè)化核心技術(shù)及生產(chǎn)管理規(guī)范和質(zhì)量內(nèi)控體系，制訂了首個(gè)人工麝香國家標(biāo)準(zhǔn)，成功實(shí)現(xiàn)人工麝香規(guī)?；a(chǎn)。

　　創(chuàng)新性地建立了人工麝香產(chǎn)業(yè)化核心技術(shù)與裝備以及更加嚴(yán)格的現(xiàn)代化內(nèi)控質(zhì)量管理體系——人工麝香是復(fù)雜成分的組合物，其產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的最大難點(diǎn)在于質(zhì)量控制和如何保證產(chǎn)品批間在外觀、色澤和氣味的一致性及顆粒均勻性。項(xiàng)目組經(jīng)反復(fù)試驗(yàn)，研制出更加嚴(yán)謹(jǐn)、牽制性和連動性更強(qiáng)的多種質(zhì)控指標(biāo)，在產(chǎn)業(yè)化過程中，經(jīng)過反復(fù)工藝驗(yàn)證，優(yōu)化工藝路線，解決了從實(shí)驗(yàn)室到小規(guī)模生產(chǎn)，再到產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)的一系列難點(diǎn)。研發(fā)制造專用設(shè)備，攻克了規(guī)?；a(chǎn)出現(xiàn)的一系列工藝難關(guān)，確定產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)工藝條件和關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)，從而建立了規(guī)?；a(chǎn)的工藝路線，生產(chǎn)出的人工麝香在化學(xué)組成、物理性狀、色澤和氣味以及作用均保持與天然麝香相似。為從根本上杜絕市場假冒產(chǎn)品，人工麝香采用獨(dú)家專營形式，統(tǒng)一銷售，包裝回收等獨(dú)特的市場營銷模式，保證了全國31個(gè)省市760家中藥制藥企業(yè)應(yīng)用人工麝香的安全。

　　創(chuàng)建人工麝香質(zhì)量控制技術(shù)——（1）創(chuàng)建了具有靈敏度高（ng級）、簡單、快速特點(diǎn)的酶聯(lián)免疫特異性人工麝香鑒別技術(shù)。該方法不僅可以控制原料的質(zhì)量，還可以特異性的鑒別人工麝香的真?zhèn)危鉀Q了判定部分中成藥中是否添加了人工麝香的難題，填補(bǔ)了國內(nèi)外該項(xiàng)技術(shù)的空白。（2）建立人工麝香指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)，客觀體現(xiàn)了所含化學(xué)成分（或組分）及相應(yīng)含量。解決了人工麝香成分復(fù)雜產(chǎn)生的質(zhì)量檢測和產(chǎn)品不同批次之間質(zhì)量差異的技術(shù)難題。（3）建立了基于液—質(zhì)聯(lián)用和氣—質(zhì)聯(lián)用等新技術(shù)的活性成分的新型高效、快速、靈敏的質(zhì)量分析方法，為有效的控制和保障人工麝香產(chǎn)品質(zhì)量起了關(guān)鍵性的作用。

　　制訂了人工麝香首個(gè)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)——為了確保人工麝香安全性、有效性和質(zhì)量可控性，集成多種新技術(shù)和新方法，對質(zhì)量控制進(jìn)行了系統(tǒng)研究和提升，利用新技術(shù)方法建立了一套嚴(yán)格內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和人工麝香國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。為使產(chǎn)品質(zhì)量更加穩(wěn)定、可控，不斷對藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂研究，修訂后的藥品標(biāo)準(zhǔn)于2009年通過了中國食品藥品檢定研究院復(fù)核，2012年7月通過國家藥典委員會組織的專家審評。修訂后的藥品標(biāo)準(zhǔn)促使控制藥品的內(nèi)在質(zhì)量、生產(chǎn)技術(shù)水平和管理水平上了一個(gè)新臺階，保證了國民健康用藥安全。

　　三、應(yīng)用推廣情況：

　　人工麝香產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠。20年的推廣應(yīng)用確認(rèn)了人工麝香可以完全替代天然麝香使用。據(jù)國家藥監(jiān)局網(wǎng)站公布的數(shù)據(jù)，目前總計(jì)有760家企業(yè)生產(chǎn)銷售含麝香的中成藥433種，其中431種完全用人工麝香替代了天然麝香，人工麝香的替代率達(dá)到99%以上。

　　四、社會效益：

　　1.為保護(hù)麝資源和生態(tài)環(huán)境做出巨大貢獻(xiàn)，提高了我國在國際上動物保護(hù)方面的話語權(quán)和國際形象。

　　麝香取于成年雄麝，平均捕殺每頭麝產(chǎn)麝香約3g，現(xiàn)存麝資源不到60萬頭。目前每年對麝香需求量超過15噸，相當(dāng)于需要捕殺450萬頭麝。自成果推廣以來，已提供“人工麝香”90噸，據(jù)測算，相當(dāng)于少殺2600萬頭麝，有效地保護(hù)了野生麝資源，為我國生態(tài)環(huán)境可持續(xù)發(fā)展做出巨大貢獻(xiàn)，我國于2003年主動將麝的保護(hù)等級由二級升為一級，受到國際動物保護(hù)組織贊許，提高了我國在國際動物保護(hù)方面的話語權(quán)和國際形象。

　　2.從根本上解決了天然麝香長期供不應(yīng)求的矛盾，保證了對含麝香中成藥、民族藥的傳承，提高了國家對人民健康水平的保障能力，惠及民生。

　　麝香在我國已有2000多年藥用歷史，形成了數(shù)個(gè)國寶級的中成藥藥品如：安宮牛黃丸、蘇合香丸等，發(fā)展至今已被433種中成藥使用。然而，由于天然麝香資源稀缺，價(jià)格暴漲，部分品種已難以生產(chǎn)，面臨傳統(tǒng)組方失傳的風(fēng)險(xiǎn)。人工麝香的應(yīng)用，使許多名優(yōu)中成藥如上海和黃藥業(yè)的麝香保心丸、同仁堂的牛黃清心丸等產(chǎn)量翻了10倍，不僅從根本上解決了天然麝香長期供不應(yīng)求的矛盾；而且據(jù)估算，近三年所生產(chǎn)的含人工麝香的中成藥和民族藥每年惠及病患者超過1億人次，滿足了人民的用藥需求，保證了對含麝香中成藥、民族藥的傳承，提高了國家對人民健康水平的保障能力。

　　3.為相關(guān)中藥企業(yè)帶來了巨大間接經(jīng)濟(jì)效益。

　　目前市場上由760多家企業(yè)生產(chǎn)銷售的433種含麝香的中成藥中，有431種中成藥完全用人工麝香替代了天然麝香，替代率達(dá)到99%以上。按含麝香中藥品種估算，每年帶動相關(guān)制藥企業(yè)產(chǎn)生超過300億工業(yè)附加值。同時(shí)為當(dāng)?shù)卣鉀Q人員就業(yè)，增加政府利稅做出了重大貢獻(xiàn)。（李杰）