通過使用基因編輯技術(shù)成功抑制了豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因，使豬來源異種器官移植的研究進(jìn)程大大推進(jìn)。但器官移植的研究道路上，仍有很多難關(guān)等待科學(xué)界去逐一攻克，目前“人面獸心”還僅僅是科學(xué)幻想。

　　這個(gè)月初，在華盛頓召開的人類基因編輯國(guó)際峰會(huì)對(duì)科學(xué)倫理道德問題的大討論，讓基因編輯（CRISPR）再次成為公眾關(guān)注的焦點(diǎn)。

　　其實(shí)，狗、山羊和猴子都是CRISPR動(dòng)物園中的成員。但在幾條引人注目的研究新聞中，豬顯得格外亮眼——無論是只有農(nóng)場(chǎng)豬體重六分之一的微型豬，或者肌肉超級(jí)發(fā)達(dá)的豬，甚至還有基因改造多達(dá)62處的實(shí)驗(yàn)豬（用以生產(chǎn)合適的非人類器官移植供體）?？梢哉f，豬站在了基因編輯實(shí)驗(yàn)的第一線。

　　10月初，世界頂級(jí)科學(xué)刊物《科學(xué)》的新一期發(fā)表了一篇重要的研究論文。論文作者——美國(guó)哈佛大學(xué)科學(xué)家喬治·徹奇（George Church）通過使用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)成功抑制了豬體內(nèi)豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）的基因，使豬來源異種器官移植的研究進(jìn)程大大推進(jìn)。

　　那么，基因編輯技術(shù)是如何為異種器官移植掃除陰霾的？異種器官移植之路到底有多遠(yuǎn)？

　　20∶1，一個(gè)沉重的數(shù)字

　　異種移植，是將某一種屬個(gè)體的器官或組織移植到另一種屬個(gè)體的某一部位。眾所周知，人類來源的器官供應(yīng)處于嚴(yán)重的“供不應(yīng)求”狀態(tài)，因傳統(tǒng)觀念影響，我國(guó)器官捐獻(xiàn)率在主要大國(guó)中更是出了名的低，使得移植器官短缺的問題雪上加霜，并進(jìn)一步導(dǎo)致了器官黑市買賣等各種社會(huì)問題。但是，目前，器官移植依然是很多惡性疾病的最終解決方案。

　　根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界需要緊急器官移植手術(shù)的患者數(shù)量和所捐獻(xiàn)人體器官的數(shù)量比為20∶1，也就是說，每20個(gè)需要器官移植手術(shù)的患者，都有19個(gè)在無望中等待死亡。既然人的器官不好找，能否用其它動(dòng)物的器官替代一下？

　　這并非天方夜譚。

　　地球所有生物在進(jìn)化上都本出一家，在很多基本生理、生化和遺傳機(jī)制上都有著不同程度的一致性。而在人類所屬的哺乳綱內(nèi)部，不同物種間很多器官的功能和結(jié)構(gòu)并無本質(zhì)差異，基本運(yùn)行方式大同小異。這樣一來，跨物種器官移植從生理學(xué)和解剖學(xué)上看似乎并無不可。

　　但器官的具體性能和尺寸還是需要考慮的。靈長(zhǎng)類同胞雖然和人類最為接近，但大多數(shù)成員體型太小，器官根本無法承擔(dān)人體代謝的需要。而黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩、紅毛猩猩等大型類人猿又都是瀕危的稀有動(dòng)物，地位尊貴根本動(dòng)不得。

　　于是，人們把希望的目光轉(zhuǎn)向了已馴化養(yǎng)殖了多年的豬身上。

　　雖然在分類上，豬和人一個(gè)是偶蹄目一個(gè)是靈長(zhǎng)目，相差挺遠(yuǎn)，但從體型、食性、代謝水平這些外在指標(biāo)看，卻和人類大體接近，豬的一些器官從“性能參數(shù)”上看和人類基本處于同一檔次。加之豬便于定向育種和大規(guī)模繁殖，顯然是不錯(cuò)的潛在器官移植來源。

　　“潛在”來源為何難以“轉(zhuǎn)正”

　　然而，到目前為止，豬也依然只是“潛在”的器官移植來源，問題出在哪里呢？

　　答案就在更加微觀的細(xì)胞和分子層面。

　　即便對(duì)器官移植了解僅限于電視劇里白血病“換血”的人也知道，器官移植最大的門檻就是“抗原配型”。

　　抗原配型的本質(zhì)，就是機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)外來異物的排斥作用。在平時(shí)，這種機(jī)能是捍衛(wèi)機(jī)體健康的鋼鐵長(zhǎng)城；但在器官移植時(shí)，免疫系統(tǒng)的排斥攻擊可以讓外來器官在幾分鐘內(nèi)就喪失功能。而決定免疫系統(tǒng)判斷“親疏遠(yuǎn)近”的主要標(biāo)準(zhǔn)，則是外來細(xì)胞表面抗原的種類，和機(jī)體本身表面抗原相似度越高越安全。

　　移植大型器官時(shí)，因?yàn)樯婕凹?xì)胞種類繁多，配型會(huì)變得極其復(fù)雜，想在茫茫人海中找到符合條件的捐獻(xiàn)者，無異于大海撈針。當(dāng)然，這些問題可以通過專門的免疫抑制劑在一定程度上進(jìn)行緩解，但豬和人的差異畢竟不是人與人之間可比的，單靠免疫抑制劑難以直接完成這樣的跨物種移植。

　　到現(xiàn)在為止，異種器官移植的免疫排斥都是個(gè)很棘手的課題。通過基因工程，培育沒有免疫識(shí)別障礙、可以隨意向任何免疫背景患者提供器官的“萬能豬”一直是生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)界的一大夢(mèng)想。

　　PERV是培育“萬能豬”的最大阻礙

　　在研究過程中，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)更頭疼的難點(diǎn)，就是豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）。

　　什么是內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒呢？

　　所有病毒，其拿手絕活都是感染宿主細(xì)胞，用各種方式將自己的基因片段插入到宿主細(xì)胞的基因中，再以自己的基因?yàn)樗{(lán)本、利用宿主細(xì)胞來復(fù)制自己感染更多細(xì)胞，如此循環(huán)。大家熟知的感冒病毒，就是這樣折騰上呼吸道的，中招者自然難免涕淚橫流。

　　但有些病毒在感冒病毒代表的“粗放式”擴(kuò)增感染方式之外開辟了一條更加“溫和”的新路子。

　　它們將自己的基因插入宿主細(xì)胞后就不再輕舉妄動(dòng)，而是低調(diào)地搭著宿主細(xì)胞分裂時(shí)基因復(fù)制的“順風(fēng)車”連帶復(fù)制，只在一些必要時(shí)刻才以完整病毒顆粒的狀態(tài)出現(xiàn)。顯然，這種方式對(duì)宿主危害更小，雖然不如粗放式那樣爆發(fā)迅速，但勝在細(xì)水長(zhǎng)流，屬于更加穩(wěn)定的“長(zhǎng)線投資”。

　　若是一般的情況，這些“溫和”病毒也不過感染機(jī)體內(nèi)千億細(xì)胞的極少數(shù)，最終也會(huì)隨著感染個(gè)體的壽終正寢而樹倒猢猻散。但若是這病毒碰巧感染了生殖細(xì)胞甚至受精卵，陰差陽錯(cuò)順利發(fā)育為一個(gè)完整的個(gè)體，那么該個(gè)體內(nèi)每一個(gè)細(xì)胞都有當(dāng)初病毒插入的基因。若有病毒基因的個(gè)體健康成長(zhǎng)并繁殖下去，那最終就能形成一個(gè)全體先天攜帶病毒基因的種群甚至物種。

　　這種無比腹黑的戰(zhàn)略潛伏才是溫和型病毒真正的殺手锏，放長(zhǎng)線自然是為了釣大魚。此時(shí)，這些病毒已經(jīng)可以被稱為“內(nèi)源性病毒”，成為該物種基因庫中內(nèi)自然存在的一部分，和宿主一榮俱榮一損俱損。

　　然而，科學(xué)研究表明，包括人類在內(nèi)的很多物種都被內(nèi)源性病毒“潛伏”了。

　　科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人類基因組中有高達(dá)8%左右的基因都是源自病毒的“移民”，而且不少都在機(jī)體中扮演著重要角色，絕非“蹭吃蹭喝”的無能之輩。

　　今年4月斯坦福大學(xué)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性病毒在胚胎早期發(fā)育的關(guān)鍵的時(shí)期可能顯著影響了胚胎干細(xì)胞的進(jìn)一步分裂發(fā)育，對(duì)人類發(fā)育有著重大意義。

　　豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒就是一種在豬體內(nèi)正常存在的病毒。而且和人類的情況一樣，豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因深深根植于豬的種群基因庫中，并可能發(fā)揮著重要作用，因而無法通過對(duì)器官或整豬進(jìn)行常規(guī)處理來簡(jiǎn)單去除。

　　進(jìn)一步的移植研究中發(fā)現(xiàn)，這種病毒通過器官移植進(jìn)入其他實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)后對(duì)接受移植者都有不同程度的損害。對(duì)于人類，雖然暫時(shí)還不可能有人體試驗(yàn)，但風(fēng)險(xiǎn)依然陰云不散——豬器官中的豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒在移植入人體后可能會(huì)損害健康。

　　基因編輯技術(shù)精確打擊PERV

　　科研人員當(dāng)然試過各種方法，但奈何病毒基因廣泛復(fù)制在基因庫的各個(gè)地方，將其一股腦“刪除”容易傷及無辜，對(duì)于整個(gè)基因庫來說，也是傷筋動(dòng)骨。此外，傳統(tǒng)的基因敲除方式步驟復(fù)雜，需要時(shí)間較長(zhǎng)，效率也不夠高?？蒲薪绱藭r(shí)急需一種能夠精確便捷編輯基因的方法。

　　隨著現(xiàn)在最好用的基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9的出現(xiàn)，一切有了轉(zhuǎn)機(jī)。

　　CRISPR/Cas9技術(shù)簡(jiǎn)單說來，就是讓擁有剪切DNA鏈條能力的Cas9內(nèi)切酶在導(dǎo)向RNA片段的指引下對(duì)特定位置的基因片段進(jìn)行精確切割，從而人為制造基因的突變甚至失活，之后還能在空缺處加入新的基因片段，人為編輯修改基因序列。而且該方法操作更加簡(jiǎn)便快捷，成功率也更高，可以說是整個(gè)基因工程界的新銳技術(shù)。

　　有了這樣一個(gè)靈活快速、可增可減的基因編輯神器，科學(xué)家終于把目光瞄向了一直看不順眼的豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒。

　　最終，哈佛大學(xué)的研究者將目標(biāo)鎖定在一個(gè)有關(guān)逆轉(zhuǎn)錄病毒侵染細(xì)胞的關(guān)鍵基因上。如果這個(gè)基因缺失，豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒就無法再感染接受移植機(jī)體的細(xì)胞了。

　　鎖定具體基因之后，在CRISPR/Cas9技術(shù)的廣泛精確打擊下，這個(gè)在豬基因庫內(nèi)復(fù)制有大量備份的病毒基因終于被全面清剿干凈，病毒的感染能力因此元?dú)獯髠瑤缀醪辉倬哂袀魅灸芰?，?duì)人體也就談不上什么損害了。

　　這一進(jìn)步固然重要，但在異種器官移植的研究道路上，仍有很多難關(guān)等待科學(xué)界去逐一攻克，目前的研究進(jìn)度尚未達(dá)到可以用豬器官順利接替人類器官的程度，“人面獸心”還僅僅是科學(xué)幻想。也許未來有一天，當(dāng)這些技術(shù)難題在科學(xué)新發(fā)現(xiàn)下紛紛解決后，我們將再也不必為缺少器官來源而讓患者飽受煎熬，豬也從單純的食物變成了守護(hù)人類健康的“神獸”。

　　出品：科普中國(guó)

　　制作：開普樂創(chuàng)客團(tuán)隊(duì) 張雨晨

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