中國新藥進化簡史

　　雖然新的分類辦法尚未落地，但業(yè)內(nèi)人士認為，新藥品分類很有可能進一步靠近國際慣例，逐漸向創(chuàng)新藥、仿制藥、改良型新藥三分法靠近

　　□本刊記者 曹凱/文

　　2015年11月4日，第十二屆全國人大常委會第十七次會議通過決議，授權國務院組織開展化學藥品注冊分類改革。本來，藥品注冊分類的調(diào)整應該在《藥品管理法》修訂之后。不過，簡政放權改革時間緊迫，現(xiàn)有藥品注冊分類也與產(chǎn)業(yè)現(xiàn)實脫節(jié)嚴重。

　　8月18日，國務院發(fā)布《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，即把藥品注冊分類改革列為十二大改革任務之首項。

　　在修法之前，國家藥監(jiān)局希望通過全國人大授權后，先期推進部分改革措施?！八幤穼徳u審批機制改革從1998年至今改到第四次，每一次改革都是從新藥注冊分類開始?！笨莆念D·柏靈律師事務所資深顧問馮毅指出。

　　一部分業(yè)內(nèi)人士看到了化學藥品注冊改革方案討論稿。這份討論稿顯示，未來中國新的化學藥品注冊分類可能分為5類。新的分類將對現(xiàn)行2007年版的化學藥品注冊分類進行一次重新洗牌。

　　與仿制藥劃清界限

　　中國以仿制藥大國著稱，但實際新藥報批數(shù)量不少。2014 年國家食藥監(jiān)總局藥品審評中心(CDE) 共承辦化藥新申請受理號7807個，其中仿制藥申報量2117個，新藥申報量有2321個，進口申報量573個，其他申報量2800個左右。

　　這一局面已持續(xù)多年。20世紀80年代時，為解決當時缺醫(yī)少藥的現(xiàn)實困擾，法規(guī)將“創(chuàng)制和仿制”的藥品均稱為“新藥”，以鼓勵企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)國外已上市、國內(nèi)尚無藥可用的品種。

　　1999年起實施的《新藥審批辦法》，將新藥種類細分為5大類21小類，分類標準包括化學工藝、劑型、藥品上市背景等各種信息。標準過于寬松帶來的直接后果就是“改劑藥”泛濫。就技術而言，藥品劑型改造不復雜，門檻低，且能獲得新藥身份。而新藥身份之所以吃香，蓋因其背后牽扯到藥品定價、稅收、科研經(jīng)費等種種利益。

　　2005年，國家藥監(jiān)局批準藥品申請數(shù)量1.1萬件，其中仿制藥8000多件；新藥和改劑藥合計2300多件，兩者在法律上都算“新藥”。其中，改劑藥更多，達1198件。

　　2007年的藥品審評審批改革中，力圖壓縮改劑藥的申請，將改劑藥按“新藥程序管理”，但“不按新藥程序辦證”。2008年，監(jiān)管部門藥品注冊統(tǒng)計顯示，按此法依然有1190件。改革成效數(shù)年以后才初顯出來。

　　一直以來， 中國醫(yī)藥 企業(yè)創(chuàng)新能力偏低，主要以科研院所的一些研究成果產(chǎn)業(yè)化。新藥的粗放發(fā)展在抗生素和中成藥上體現(xiàn)尤為明顯。

　　上世紀90年代中后期，“以藥養(yǎng)醫(yī)”濫觴，抗生素被大量使用，其利潤較高。抗生素品類很長一段時間在新藥申報中占據(jù)榜首。直到2014年，公立醫(yī)院中的抗生素占比依然高達20.66%，是銷售額最大的品類。

　　此外，因為中成藥的門檻相對較低，一些企業(yè)從民間中醫(yī)那里拿來“老方子”，加以產(chǎn)業(yè)化，也以新藥名義推入市場。

　　2007年藥品注冊分類進行了一輪調(diào)整，并沿用至今。藥品按6類14小類注冊。包括：

　　“未在國內(nèi)外上市銷售的藥品”；

　　“改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑”；

　　“已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品”；

　　“改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑”；

　　“改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑”；

　　“已有國家藥品標準的原料藥或者制劑”。

　　以上1類至5類藥品被認定為新藥，第6類為仿制藥。自2011年起，中國新藥申報量終于超過仿制藥。2014年新藥審批申請達到了五年來的最高點，較2013年同期增幅高達 46%。

　　如今，新藥領域的問題是大量企業(yè)爭搶所謂“3.1類新藥”。研發(fā)領域的行業(yè)人士戲稱之為“小三”。所謂“3.1類新藥”就是已在國外上市銷售但未在國內(nèi)銷售的制劑及其原料藥，以及一部分符合上述條件的“改劑藥”。

　　2014年新藥申報量為2321個，“3.1類新藥”的數(shù)量就達到1619種。

　　除了少部分外企在國內(nèi)工廠分包裝的藥品，業(yè)內(nèi)人士指出，“3.1類新藥”更多是國內(nèi)企業(yè)爭搶首仿。而且，由于專利懸崖臨近，一大批專利藥將在近年集中失去專利保護，業(yè)界普遍視為仿制藥的機遇。

　　由于中國新藥的范疇過于寬泛，尤其是將新藥和仿制藥裹挾在一塊，企業(yè)重復申報，而且藥監(jiān)部門無力把好關，新藥數(shù)量攀升也就不足為奇。

　　“全球新”爭議

　　在藥品監(jiān)管全球化漸成趨勢的背景下，2007年版藥品注冊分類辦法與歐美日等制藥強國通行的分類方法相比，越來越落后于現(xiàn)實。比如，美國藥品申請主要為三類：新藥，即未在美國上市的藥品；仿制藥；改良型新藥，即在已批準藥物基礎上的改進。

　　在新一輪藥品審評審批改革中，2015年7月30日公布的文件也指出，“嚴格控制改變劑型，改變酸根、堿基，以及改變給藥途徑注冊申請的審評審批”；“對上述注冊申請，申請人需證明其技術創(chuàng)新性且安全性和有效性，以及與原劑型比較具有明顯優(yōu)勢。凡無法證明具備上述優(yōu)勢的，不予批準”。

　　業(yè)內(nèi)流傳的藥品注冊分類討論稿顯示，中國新的化學藥注冊分類將分為5類：“創(chuàng)新藥”；“改良型新藥”；“仿國外已上市國內(nèi)未上市藥品”；“仿國內(nèi)已上市藥品”；“國外已上市產(chǎn)品申請在國內(nèi)上市的藥品”，適用于進口申請。

　　雖然新的分類辦法尚未落地，但業(yè)內(nèi)人士認為，新的藥品分類很有可能進一步靠近國際慣例，向創(chuàng)新藥、改良型新藥、仿制藥三分法靠近。

　　但這也引發(fā)了新的爭議，按照《改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》的要求，新藥被界定為“未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品”。而在藥品注冊分類討論稿中，創(chuàng)新藥被界定為“含有未在中國境內(nèi)外上市銷售的結(jié)構(gòu)明確的具有生理或藥理作用的化合物”，業(yè)界稱之為“全球新”。

　　藥監(jiān)部門有意提高中國新藥的含金量其意可嘉，但過高要求的“全球新”則可能脫離了中國的實際情況。

　　雖然中國醫(yī)藥市場體量巨大，但人均消費有限，市場并不成熟，且藥品評審速度明顯慢于歐美，一般來說國外藥企不會將中國市場作為首選上市國，甚至一些國內(nèi)企業(yè)一旦研發(fā)出具備國際競爭力的產(chǎn)品，也會先到歐美市場上市。在這一市場環(huán)境下，“全球新”可能淪為“空中樓閣”。

　　另一種聲音認為，正是因為外企目前不愿意在中國首發(fā)上市，“全球新”更多會是國內(nèi)企業(yè)來爭取，一定程度上也可以保護暫時無法與跨國藥企競爭的國內(nèi)企業(yè)。

　　一部分外資藥企則擔心，在“全球新”概念下，外企在國內(nèi)分裝的專利藥品可能變身為“仿國外已上市國內(nèi)未上市藥品”的仿制藥，既不再被視為新藥，也享受不到仿制藥的便利。

　　一位曾在藥品審評中心工作過的業(yè)內(nèi)人士解釋，仿制藥的審評程序和流程會比新藥略為簡單，上市會比新藥更快。但如果一種藥品未在中國上市，藥品審評人員對其資料了解有限，一般還是會按照新藥的標準來進行評審。隨著中國藥企走向海外市場的越來越多，一些業(yè)內(nèi)人士也指出，未來中國企業(yè)在海外率先推出具有國際競爭力產(chǎn)品，再回到國內(nèi)時，也會遭遇上述尷尬。

　　從me-too藥物到創(chuàng)新藥物

　　事實上，“全球新”并非今天才有的概念，在2007年版藥品分類辦法中，“1.1類新藥”即需要滿足兩個條件：一是未在國內(nèi)外上市銷售的藥品；二是通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑。

　　2008年到2015年，中國有260種1.1類新藥進入評審流程，其中有11種成功上市，11種正在申請上市，140種正在進行臨床試驗，另有98種正在申請臨床試驗。

　　抗癌藥品埃克替尼就是其中的典型代表。它從研發(fā)到2011年上市，前后經(jīng)歷了十年左右的時間。截至2015年中，它才進入北京大部分醫(yī)院，僅在浙江、青島等部分省、市進入醫(yī)保目錄。

　　在北京市場，?？颂婺岬膬r格要比同類進口藥品便宜三分之一，療效基本相當，銷售策略也與競爭企業(yè)基本差不多。2014年埃克替尼的市場規(guī)模超過7億元，今年有望突破9億元，全國有1萬多名患者在服用該藥物，患者規(guī)模與主要競爭對手基本持平。

　　?？颂婺岬某晒?，激發(fā)了中國新藥研發(fā)的融資熱情。丁香園 Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，1.1類新藥的申報量從2010年的69件增加到2014年的155件。

　　這一波藥品創(chuàng)新風潮主要來自兩方面的推動。一是醫(yī)藥風投資本出現(xiàn)，藥物研發(fā)的產(chǎn)業(yè)鏈漸漸形成；二是一些原本在國外大型藥企工作的專業(yè)人士紛紛回國創(chuàng)業(yè)。另外，國外藥企在中國建立研發(fā)中心。他們把國際成熟的藥物研發(fā)商業(yè)操作模式引入中國，甚至直接帶回了一些前期研發(fā)成果。

　　但也需要看到，中國的1.1類新藥大多數(shù)屬于me-too藥物，其研究要點是找到與突破性藥物化學結(jié)構(gòu)相似、但不受專利保護的相似新化合物。最好新化合物在藥物活性或藥代動力學方面比原研藥表現(xiàn)更佳。一旦研發(fā)成功，me-too藥物化學結(jié)構(gòu)也同樣可申請專利保護。

　　藥渡經(jīng)緯董事長李靖指出，“最近15年，中國新藥探索實際上是me-too藥物到創(chuàng)新藥物的15年?！?

　　一位曾經(jīng)參與多個me-too藥物研發(fā)的人士指出，因為一些成功企業(yè)的示范和資本介入，me-too藥物研發(fā)在中國開始成為“一種成熟的簡單技術”。借鑒原型藥物的化學結(jié)構(gòu)，研發(fā)者“通過藥物化學的手段修飾已有的結(jié)構(gòu)而獲得專利”。

　　me-too新藥研發(fā)成本較低，遠遠低于突破性新藥動輒十幾億美元的研發(fā)成本。這似乎適合剛剛起步的中國新藥研發(fā)企業(yè)和投資者。

　　當然，me-too藥物在中國的成長，跟中國的市場環(huán)境有關系。日本、韓國就沒有類似中國的me-too藥物。由于國外企業(yè)研發(fā)的突破性新藥在中國上市較晚，部分甚至要晚十年左右的時間，給中國企業(yè)研發(fā)留下了一定的空間。突破性新藥在日本、韓國和歐美市場幾乎同步上市，擠壓了兩國國內(nèi)企業(yè)研發(fā)me-too新藥的空間。

　　一旦中國藥監(jiān)部門加快審批，me-too藥物的短板將會非常明顯：療效上要跟歐美專利藥比拼，價格上要跟仿制藥競爭。如果這類新藥不能在市場上迅速站穩(wěn)腳跟，前景也不會太樂觀，?？颂婺岬某晒Σ⒉蝗菀讖椭啤?

　　即使是中國新藥典范的?？颂婺?，其面臨的市場競爭正在日趨激烈。?？颂婺嵫邪l(fā)耗時十年才得以上市，上市之初無法順利進入醫(yī)院，只能經(jīng)由藥店銷售，市場準入耗時太長。

　　它的兩大主要競爭產(chǎn)品在中國的專利保護期將會在2016年上半年到期，國內(nèi)多家企業(yè)目前已經(jīng)在申請仿制藥。

　　何需四道門檻

　　中國醫(yī)藥市場有多達5000家企業(yè)，產(chǎn)能已然過剩，且在很長一段時間，這一格局難以發(fā)生根本性變化。更重要的是，新藥身份在中國市場并不單純是藥品分類那么簡單。

　　綠葉制藥注冊總監(jiān)由春娜指出，中國的醫(yī)藥企業(yè)對于藥品分類可能過度焦慮。她解釋說，藥品分類關系到審評的速度、審評費額度、上市招標定價、醫(yī)保目錄、國家重大專項支持、科研經(jīng)費申請、企業(yè)的免稅優(yōu)惠等。

　　國家發(fā)改委在藥品定價上放手之后，省級招標成為藥品價格形成的關鍵環(huán)節(jié)。僅以藥品招標而言，一般會分兩到三個質(zhì)量層次。不同質(zhì)量層次被認定為質(zhì)量存在差別，招標最終定價自然也會不一樣，而證明藥品的質(zhì)量層次往往需要市場知名度、技術指標、產(chǎn)品認證等。新藥身份作為一個重要的參考指標，企業(yè)無法不予看重。

　　因此，一些業(yè)內(nèi)人士擔心，如果新的藥品注冊分類辦法執(zhí)行，為了爭搶新藥身份，國內(nèi)藥企會去轉(zhuǎn)攻“創(chuàng)新藥”和“改良型新藥”，甚至出現(xiàn)類似“3.1類新藥”堵車的情況。由于國內(nèi)me-too新藥研發(fā)的產(chǎn)業(yè)鏈初步形成，市場上的成功品種也指引出了方向，資本市場的關注也相當高，這種可能性確實存在。

　　藥品注冊分類只是一個指揮棒，企業(yè)怎么行動暫時不可知。如何避免“按下葫蘆浮起瓢”的尷尬，責任又回到政府部門。

　　中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會執(zhí)行總裁卓永清坦言，新藥在中國的上市要經(jīng)歷四道門檻，第一道門檻是“注冊審批”，第二道是“進入醫(yī)保目錄”，第三道是“省級藥品招標”，第四道門檻則是“醫(yī)院準入”。

　　一般來說，企業(yè)在一期或者二期臨床試驗階段去申請專利，獲得固定專利保護期。如果市場準入時間拖得太長，實際上壓縮了專利期，就是在攤薄企業(yè)的利潤。這勢必會影響到企業(yè)的創(chuàng)新積極性。

　　因為四道門檻存在，即使獲得批準注冊，一種藥品進入中國的醫(yī)院市場被患者使用可能還需要1年－5年的時間，埃克替尼就經(jīng)歷了這樣漫長的等待。卓永清舉例，同樣情況下，中國香港地區(qū)僅需要2個－3個月，同為發(fā)展中國家的泰國也只有6個－9個月。

　　四道門檻基本上是一視同仁，不僅僅是針對外企產(chǎn)品，同樣也困擾本土新興創(chuàng)新企業(yè)。

　　其實，監(jiān)管部門本來只需按照每個產(chǎn)品的特性提出審評技術要求，而不需要背負其他壓力。新一輪藥品審評審批改革正在推進，中國藥品審評審批勢必會提速。

　　至于醫(yī)保目錄遴選、藥品招標、醫(yī)院準入，則是更深層面的問題了。