■創(chuàng)新啟示錄

　　 編者按 2014年7月13日，為了應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥問題，在美國緬因州召開了第15屆戈登專題研討會(huì)(GRC， Drug Resistance)。會(huì)上，來自四川大學(xué)的丘小慶教授因其在發(fā)明新型抗生素——信息菌素方面的卓越成果，獲得了抗生素耐藥研究領(lǐng)域的世界頂級(jí)科學(xué)家們的關(guān)注。會(huì)議主席Dr. Blower認(rèn)為丘小慶教授的研究“不可思議”； 會(huì)議發(fā)起人之一，長期從事并一直大力推動(dòng)細(xì)菌素理論和應(yīng)用研究的Dr. Riley 認(rèn)為，丘小慶教授“信息菌素”的研究成果將引領(lǐng)世界制藥業(yè)的一次新的浪潮。

　　出席本次戈登會(huì)議，研究耐藥問題的70余位世界頂級(jí)科學(xué)家們共同認(rèn)為，人類在醫(yī)學(xué)和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域大量使用抗生素70余年后，被抗生素攻擊的細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲等逐步產(chǎn)生了日趨嚴(yán)重的耐藥問題， 抗耐藥微生物正在成為傳統(tǒng)抗生素產(chǎn)業(yè)的死敵。如果傳統(tǒng)抗生素因?yàn)槲⑸锬退幎バв?，這將嚴(yán)重威脅到未來人類的健康命運(yùn)。如何破解這一困境是全球科學(xué)家的研發(fā)重點(diǎn)，也將決定著未來醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)和方向。然而，自上世紀(jì)60年代以來人類一直在尋找和開發(fā)新型抗生素，可惜卻鮮有成效。

　　誰將來執(zhí)未來抗生素產(chǎn)業(yè)的“牛耳”？誰將打破抗耐藥菌藥物開發(fā)所面臨的重重障礙？丘小慶教授和他所創(chuàng)造的信息菌素，作為一種新型抗生素，正在為我們揭開這一“普羅米修斯之火”的神秘面紗。

　　抗菌素面臨窮途末路

　　眾所周知，在1928年亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉菌的基礎(chǔ)上，霍華德·弗洛萊等于上個(gè)世紀(jì)40年代成功合成青霉素，人類開始大規(guī)模篩選和使用抗生素已近70年，對(duì)抗生素敏感的菌株基本已被抗生素消除，剩下的幾乎全是對(duì)抗生素耐藥的菌株，即所謂的“超級(jí)細(xì)菌”或稱為“耐抗生素細(xì)菌”?！俺?jí)細(xì)菌”已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類生命安全的殺手。

　　“現(xiàn)有的抗生素自問世70余年來拯救了無數(shù)生命，有效地延長了人類的平均壽命。然而，由于抗生素多是真菌和放線菌的次生代謝產(chǎn)物，殺菌方式多系抑制或阻斷細(xì)菌的某種生化代謝途徑中的一步，細(xì)菌很容易經(jīng)過基因突變的方式來改變被抗生素阻斷的代謝步驟，從而使抗生素失效，甚至干脆用酶將抗生素失活?！鼻鹦c教授告訴科技日?qǐng)?bào)記者，“我們最迫在眉睫的任務(wù)，就是趕快尋找抗菌機(jī)制和作用與現(xiàn)用抗生素完全不同的新型抗生物質(zhì)?！?/p>

　　目前，新藥研發(fā)的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)慢于細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的速度，該以什么樣的新思路完成對(duì)弗洛萊技術(shù)路線的創(chuàng)新，是醫(yī)藥研究領(lǐng)域及產(chǎn)業(yè)最糾結(jié)的課題。而具有臨床經(jīng)驗(yàn)的丘小慶教授做事嚴(yán)謹(jǐn)、思維縝密，喜歡在醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用之間尋找一條最佳的解決路徑。

　　丘小慶，1982年北京協(xié)和醫(yī)科大學(xué)內(nèi)科碩士，在協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科工作5年，1989年赴美深造，重點(diǎn)從事分子生物學(xué)、膜生物學(xué)及跨膜蛋白結(jié)構(gòu)與功能研究，現(xiàn)任四川大學(xué)教授，信息菌素靶向藥物北京工程研究中心首席科學(xué)家。

　　1991年，在美國Albert Einstein醫(yī)學(xué)院生理及生物物理系讀博士后的丘小慶敏銳的意識(shí)到，在細(xì)菌的細(xì)胞膜上直接形成離子通道而致細(xì)菌死亡是最有前途的抗菌素開發(fā)方向之一。

　　“1978年 Finkelstein等發(fā)現(xiàn)E1族大腸菌素可以在靶細(xì)菌的胞膜上形成致死性的離子通道，這是與現(xiàn)用抗生素完全不同的一種物理殺菌機(jī)制?！鼻鹦c教授介紹說，“在1991—1996年期間，我就在Finkelstein實(shí)驗(yàn)室做研究，一直在思考如何把這個(gè)物理殺菌機(jī)制變成一種可以在臨床上使用的殺菌手段。”

　　1991—1996年，丘小慶教授和Finkelstein等通過研究，揭示出大腸菌素Ia在人工脂質(zhì)雙分子膜上形成的離子通道開放和關(guān)閉時(shí)的跨膜立體結(jié)構(gòu)，為在分子水平上設(shè)計(jì)和制備新型的抗菌素奠定了理論基礎(chǔ)。

　　之后20余年，經(jīng)過不懈努力，丘小慶教授成功改變了大腸菌素的固有靶向性， 設(shè)計(jì)出了一系列可對(duì)抗革蘭氏陽性和陰性耐藥菌的新型抗生物質(zhì)——信息菌素，其研究成果分別發(fā)表在2003、2007《自然·生物技術(shù)》雜志，并在2012年12月和2013年1月分別被《自然·生物技術(shù)》《自然·藥物發(fā)現(xiàn)評(píng)論》以“來自于自然工具箱的下一代工程化抗生素”為標(biāo)題加以報(bào)道。

　　從事抗瘧疾研究的華盛頓大學(xué)化學(xué)系主任，下一屆“藥物耐受”戈登研討會(huì)議主席Dr. Pathod 對(duì)此評(píng)價(jià)說，丘小慶教授的想象將把抗生素世界引領(lǐng)到一個(gè)人類從未進(jìn)入過的領(lǐng)域。

　　信息菌素開啟抗生素藥物全新旅程

　　信息菌素，就是丘小慶教授改造大腸菌素而設(shè)計(jì)和構(gòu)建的一種新型抗生素。遵循現(xiàn)代工業(yè)的“模塊化生產(chǎn)”原則，丘小慶教授的設(shè)計(jì)理論可以通過“模塊拼裝”的方式來構(gòu)建藥物：將大腸菌素 Ia與人工設(shè)計(jì)的具有靶向識(shí)別的抗體模擬物拼裝在一起，構(gòu)建出一類新藥先導(dǎo)物。

　　“大家都知道新型藥物的一個(gè)重要功能，是必須具有靶向性”，丘小慶教授認(rèn)為，自然界就是一個(gè)現(xiàn)成的靶向識(shí)別成品庫——免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體。各類抗體的基本結(jié)構(gòu)一致，但識(shí)別抗原的可變區(qū)域卻不一樣，這個(gè)不一樣使得每個(gè)抗體的靶向性不一樣。他笑著說，“我只打算利用抗體多變的靶向性，而抗體其它的功能我卻不需要?！?/p>

　　“大腸菌素能否開發(fā)成一種新型抗生素，最關(guān)鍵的就是要設(shè)法拓展大腸菌素的抗菌譜。也就是說，給野生型大腸菌素連接一個(gè)新的識(shí)別物，讓它帶著大腸菌素去識(shí)別和攻擊病原菌?！鼻鹦c教授說。

　　研究證明，這一新型抗生素的全新殺菌機(jī)制，與現(xiàn)用抗生素靠抑制或阻斷細(xì)菌生化代謝途徑中的某一步中間反應(yīng)，達(dá)到抑菌或殺菌的生化過程完全不同，這種殺菌機(jī)制是一個(gè)物理過程，在細(xì)菌的細(xì)胞膜上形成一個(gè)致死性離子通道，讓細(xì)菌內(nèi)容物泄露、能量耗竭、從而造成細(xì)菌死亡。凡是具有脂質(zhì)雙分子生物膜的微生物都逃避不了這種殺傷。

　　丘小慶教授對(duì)自己的研究成果具有的使用價(jià)值充滿自信，他說，“到目前為止，我們已經(jīng)完成了治療奶牛乳房炎藥物的所有臨床實(shí)驗(yàn)，正在準(zhǔn)備材料申報(bào)一類新獸藥證書，已經(jīng)完成了針對(duì)防治藍(lán)藻水華的室內(nèi)和野外試驗(yàn)，該產(chǎn)品可以立即產(chǎn)業(yè)化；已經(jīng)完成了針對(duì)多種耐藥菌以及多重耐藥結(jié)核桿菌、耐藥真菌的體內(nèi)外試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)信息菌素對(duì)這些‘超級(jí)細(xì)菌和真菌’的殺傷效力超過傳統(tǒng)抗生素3至4個(gè)數(shù)量級(jí)”。

　　“而最為重要的成果是構(gòu)建出了一個(gè)耗時(shí)僅僅為1—6個(gè)月，全世界目前最快的藥物設(shè)計(jì)—構(gòu)建平臺(tái)。”丘小慶教授強(qiáng)調(diào)。

　　在新型抗生素研究領(lǐng)域具有相當(dāng)知名度的Dr. Riley 以及戈登會(huì)議的科學(xué)家們對(duì)丘小慶教授的研究非常欣賞，認(rèn)為這項(xiàng)研究可謂是諾貝爾獎(jiǎng)級(jí)的研究，原因有四。其一，信息菌素解決了傳統(tǒng)抗生素?zé)o法破解的細(xì)菌耐藥、腸道、環(huán)境菌群失調(diào)和毒副作用等問題；其二，提出和證明了信息菌素具有重大生理學(xué)和免疫學(xué)價(jià)值——無免疫原性；其三，建立全新的從“對(duì)癥給藥”到“對(duì)源給藥”的個(gè)性化治療藥物開發(fā)和臨床治療模式；其四，信息菌素的設(shè)計(jì)理念和制備方式可以成就新的靶向生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。

　　2010年3月，德國Springer出版社出版的《抗體工程標(biāo)準(zhǔn)工作手冊》中特邀作為北京亦科信息菌素研究院有限公司技術(shù)總監(jiān)的丘小慶教授撰寫了“CDR-FR多肽模擬物”的章節(jié)，系統(tǒng)地公布了“丘氏”抗體模擬物設(shè)計(jì)思想和工作步驟。

　　醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)變革在即

　　信息菌素平臺(tái)的建立，在理論、靶向性、藥效、成藥性、工藝等方面取得了前所未有的突破。一直支持丘小慶教授完成這一科研成果產(chǎn)業(yè)化的北京科潤維德生物技術(shù)有限公司董事長、信息菌素靶向藥物北京工程研究中心主任李榮旗告訴科技日?qǐng)?bào)記者，信息菌素類藥的研發(fā)可以利用模塊方式進(jìn)行設(shè)計(jì)和構(gòu)建，大大縮短了新藥篩選的時(shí)間，目前通常篩選一個(gè)新藥的時(shí)間為5年，而信息菌素為1—6個(gè)月，兩者相比至少效率提高了10—60倍，意味著篩選成本降低10—60倍，簡單計(jì)算可以從5—10億美元下降到100—1000萬美元左右，這是目前全球獨(dú)一無二的快速靶向藥物設(shè)計(jì)、構(gòu)建平臺(tái)。

　　信息菌素具有殺菌的高效性和安全性，特別是對(duì)耐藥菌效果更突出。藥效研究證明，信息菌素的抗菌效力比現(xiàn)用抗生素的抗菌效力高出幾百倍到數(shù)萬倍。更為突出的特點(diǎn)是經(jīng)過長期觀察和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)實(shí)驗(yàn)證明該類藥物無免疫原性。具有良好的生物安全、環(huán)境安全和食品安全性，產(chǎn)品生產(chǎn)成本相對(duì)低廉。

　　信息菌素產(chǎn)品可在人用醫(yī)藥、獸用醫(yī)藥、生物農(nóng)藥和環(huán)境凈化工程四個(gè)大領(lǐng)域應(yīng)用。目前，已經(jīng)構(gòu)建出23種信息菌素備選藥物，可以分別攻擊細(xì)菌（包括結(jié)核桿菌）、真菌、包膜病毒（如艾滋病毒、埃博拉病毒）、腫瘤等靶向目標(biāo)。

　　目前，丘小慶教授以及團(tuán)隊(duì)承擔(dān)的國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)、863以及北京市重大課題8項(xiàng)都在進(jìn)行中，其中，863項(xiàng)目“治療奶牛乳房炎的一類新獸藥”已經(jīng)完成所有試驗(yàn)，正在整理材料準(zhǔn)備上報(bào)農(nóng)業(yè)部審批；國家重大專項(xiàng)對(duì)抗人結(jié)核病信息菌素藥物及對(duì)抗細(xì)菌感染的廣譜信息菌素藥物；北京市應(yīng)急藥物治療埃博拉病毒藥物和寵物藥，已經(jīng)分別處于即將完成臨床前研究到申請(qǐng)臨床批文階段。治理藍(lán)藻水華污染的信息菌素凈化劑已經(jīng)進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化階段。

　　數(shù)據(jù)顯示，信息菌素藥物研究已經(jīng)獲得52項(xiàng)授權(quán)發(fā)明專利，其中中國專利14項(xiàng)、美國專利11項(xiàng)、其他國家專利27項(xiàng)。還有120余項(xiàng)發(fā)明專利正在80余個(gè)國家和地區(qū)進(jìn)行實(shí)質(zhì)性審查。

　　已經(jīng)構(gòu)建出23種備選的信息菌素物，可分別用于生物醫(yī)藥、化妝品；生物獸藥和寵物藥；生物農(nóng)藥和環(huán)境工程四大產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域并已經(jīng)開發(fā)出可以分別攻擊細(xì)菌、真菌、包膜病毒、腫瘤等多種信息菌素。

　　2015年4月20日，北京市知識(shí)產(chǎn)權(quán)局為丘小慶教授的發(fā)明建立的全國首個(gè)新型抗生素專利池正式成立并運(yùn)行。2015年5月，北京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)專門為此成立了北京亦科信息菌素研究院有限公司，主要圍繞著丘小慶教授自主發(fā)明、世界首創(chuàng)的新一代高效、靶向抗生素——信息菌素藥物的深度研究和開發(fā)。

　　李榮旗強(qiáng)調(diào)，信息菌素類藥物發(fā)明具有“無限性”、專利產(chǎn)生的“快速性”以及唯一性，將為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)帶來新的發(fā)展機(jī)遇和空間。目前，他們已建立了千升發(fā)酵罐生產(chǎn)線的生產(chǎn)工藝和標(biāo)準(zhǔn)。

　　“希望信息菌素能夠造福于人類”

　　在北京海淀區(qū)蘇家坨鎮(zhèn)的一塊綠色生態(tài)園里，丘小慶教授的實(shí)驗(yàn)室就深埋在數(shù)百畝野雞和野兔出沒的綠樹叢中。從上個(gè)世紀(jì)90年代開始基礎(chǔ)研究到今天信息菌素技術(shù)、產(chǎn)品即將破繭而出，丘小慶教授對(duì)于實(shí)驗(yàn)結(jié)果和臨床對(duì)照依然非常關(guān)注，并始終以忘我的精神狀態(tài)投入技術(shù)研發(fā)中。

　　“這里具有從事科研的最佳環(huán)境，清新、寧靜的自然氣息讓人能夠心無旁騖地思考和工作”，丘小慶教授坦言。正如老子所言“大道無痕”，他的研究發(fā)現(xiàn)也是取之于自然，用之于自然。以自然界經(jīng)過億年生存競爭培育而成的細(xì)菌素和抗體為原型，遵循現(xiàn)代工業(yè)的“模塊化組裝”理念，拼裝出具有不同靶向性的各類信息菌素，將成就一代與過去理念、結(jié)構(gòu)、功能完全不同的抗生素藥物。

　　“科學(xué)研究之路從來就充滿冒險(xiǎn)和荊棘，寂寞、孤獨(dú)甚至遭人質(zhì)疑和嘲諷，但與親身經(jīng)歷自己的理論和設(shè)想被自然所證實(shí)的那份快樂相比，都是微不足道的。從理論到實(shí)踐再到產(chǎn)業(yè)化，創(chuàng)新和發(fā)展還有許多事情要做，希望信息菌素能夠在不遠(yuǎn)的將來造福于人類，我對(duì)此充滿信心。”丘小慶如是說。