本報記者 常麗君 綜合外電

　　在以往的研究中，科學家把動物連接在一起，證明了年輕的血液能讓衰老的組織恢復青春?，F(xiàn)在，他們開始實驗這個方法在人類身上能否發(fā)揮作用。

　　去年5月，《科學》雜志上刊登了兩篇由美國哈佛大學干細胞研究所等單位科學家發(fā)表的論文，稱他們發(fā)現(xiàn)血液中的一種蛋白質(zhì)GDF11，能讓老年小鼠表現(xiàn)得像健康的年輕鼠，顯著提高其心臟、骨骼肌和腦功能。

　　論文一經(jīng)發(fā)表，立刻吸引了香港一家公司的關注，這家公司屬于一個有著老年癡呆病史的家族。在一名家庭成員接受了一次輸血，病情有了暫時性改善后，該公司為相關研究人員提供了初始資金，由美國斯坦福大學神經(jīng)科學家托尼·魏斯-克雷成立了一家名為Alkahest的新創(chuàng)公司，以推動這一方法轉(zhuǎn)化為人類臨床實驗。公司位于加利福尼亞的門羅公園，去年9月開始在斯坦福大學進行隨機雙盲實驗，測試用年輕血漿治療老年癡呆癥的安全性和有效性。在計劃的18個老年癡呆患者中，有6個年齡在50或50歲以上，已經(jīng)開始接受血漿治療，這些血漿來自年齡在30或30歲以下的年輕人。除了監(jiān)控疾病癥狀以外，研究人員還在搜尋腦掃描和疾病血液標記的變化。

　　魏斯-克雷說：“我想這會讓人恢復青春，我們正在重啟衰老的時鐘?！睂ξ核?克雷的這一豪言，他的同事們更加謹慎。哈佛大學干細胞研究所的艾米·偉杰斯說：“我們不是在減少動物的年齡，而是在恢復組織的功能?！闭撬谀贻p鼠血液中發(fā)現(xiàn)了使肌肉恢復活力的因子，但她認為這類因子不能把老年組織變年輕，而是幫它們修復損傷。

　　偉杰斯強調(diào)，目前還有令人信服的證據(jù)，能證明年輕血液能延長生命，也不能指望它會延長生命。不過，年輕血液或從中提取的一些因子，有可能幫助老年人在手術后恢復，或治療一些與衰老相關的疾病。

　　 聯(lián)體共生

　　“聯(lián)體共生”（Parabiosis）手術技術已經(jīng)有150年的歷史，就是把兩只活物的血管系統(tǒng)連在一起。這一詞匯來自希臘語中的para，意為“并列的”，bios意為“生物”。它模擬了自然界中血液共享的例子，如聯(lián)體雙胞胎或聯(lián)體動物，它們在子宮時共享一個胎盤。

　　聯(lián)體共生為人們提供了難得的機會，可以測試一個動物血液中的各種循環(huán)要素在進入另一個動物體內(nèi)后會出現(xiàn)什么情況。通過對聯(lián)體嚙齒動物對的實驗，研究人員在內(nèi)分泌學、腫瘤生物學和免疫學等方面取得了多項突破。不過，這些發(fā)現(xiàn)大部分是在35年前取得的，出于某些不明確的原因，這項技術研究在上世紀70年代后落入低谷。

　　在過去幾年中，有少數(shù)實驗室恢復了對聯(lián)體共生的研究，尤其是在老化研究領域?？茖W家們把老年鼠和年輕鼠的循環(huán)系統(tǒng)連在一起，產(chǎn)生了顯著的效果。老年鼠的心臟、腦、肌肉，幾乎每次檢查到每個組織，都在年輕鼠血液的滋養(yǎng)下煥發(fā)出新的生命活力，讓老年鼠變得更強壯、更聰明也更健康，甚至皮毛也更光亮。于是，這些實驗室開始尋找在年輕的血液中，是哪些成分起了作用，給老年鼠帶來了這些變化。

　　“這是非常有挑戰(zhàn)性的。”美國國家衰老研究院神經(jīng)科學實驗室主管馬克·麥特森說。他并未參與聯(lián)體共生研究?！斑@可能會讓你聯(lián)想，或許我該存一些自己外孫的血液，這樣當我開始出現(xiàn)某些認知問題時，還能有一定的幫助?！丙溙厣腴_玩笑地說。

　　追根溯源

　　最早有記錄的聯(lián)體共生實驗是在1864年，由生理學家保羅·波特進行。他去掉了兩只白鼠側腹的一片皮膚，然后將它們縫合在一起，希望創(chuàng)造一個共享的循環(huán)系統(tǒng)，剩下的就交給生物學：隨著接觸部位重新長出了毛細血管，自然的傷口愈合過程把兩只小鼠的循環(huán)系統(tǒng)連在了一起。波特發(fā)現(xiàn)，向一只小鼠血管中注射的液體很容易流入另一只小鼠體內(nèi)。這一成果使他在1866年獲得了法國科學院的獎勵。

　　從波特最初的實驗開始，手術過程并沒有太大變化。人們用水螅、青蛙和昆蟲來做實驗，但實驗在嚙齒類動物中的效果最好，它們從手術中恢復得很好。直到20世紀中葉，科學家才用小鼠或大鼠聯(lián)體對研究了一系列現(xiàn)象。例如，有研究小組利用一對聯(lián)體大鼠，排除了齲齒是由體內(nèi)血糖造成的這一觀點，聯(lián)體鼠中只有一只每天被喂葡萄糖。但由于它們共享循環(huán)系統(tǒng)，它們的血糖濃度相同，但只有真的吃了糖的那只大鼠才患上了齲齒。

　　最早將聯(lián)體共生應用到衰老研究中的，是美國康奈爾大學生化學家和老年醫(yī)學專家克雷夫·麥克。1956年，他的小組將69對大鼠連在一起，基本上所有聯(lián)體對都有年齡差，其中包括一對1個半月和16個月的聯(lián)體對，這相當于5歲大的孩子和47歲的成人配對。但這并不是完美的實驗，研究人員在論文中描述：“如果兩只大鼠不能彼此適應，其中一只就會不斷地咬另一只的頭，直到把它咬死。”在69對聯(lián)體鼠中，有11對死于一種不知名的聯(lián)體疾病，這發(fā)生在連接完成后的一到兩個星期，可能是一種組織排斥。

　　在麥克的首例聯(lián)體共生衰老實驗中，在老年鼠和年輕鼠連接在一起9到18個月以后，老年鼠的骨骼在重量和密度上變得和年輕鼠差不多。到了1972年，加利福尼亞大學的兩位科學家研究了年老和年輕聯(lián)體共生鼠的壽命。年老鼠比對照組多活了4到5個月，這首次表明年輕的血液循環(huán)可能影響壽命。

　　盡管這些發(fā)現(xiàn)引人注目，但聯(lián)體共生還是逐漸被拋棄。據(jù)研究該項技術歷史的專家推測，或是研究人員認為他們已從中學到了全部東西，或是取得相關機構批準聯(lián)體共生研究的門檻過高。然而不管是什么原因，實驗中止了，直到一位名叫歐文·魏斯曼的干細胞生物學家重新開始研究聯(lián)體共生。

　　共同合作

　　1955年，在蒙大拿州大瀑布城一個小鎮(zhèn)醫(yī)院的病理學家的指導下，16歲的魏斯曼學會了將小鼠接合在一起。他的導師正在研究移植抗原、移植細胞或組織表面蛋白，這些決定著移植會被接受還是排斥。魏斯曼記得，他在聯(lián)體對的一只小鼠的血液中加了一些熒光示蹤劑，并觀察它在兩只小鼠之間的來回流動?！斑@真是太神奇了?！蔽核孤f。在隨后的30年里，他繼續(xù)利用自然的聯(lián)體共生動物史氏菊海鞘來研究干細胞和再生。

　　1999年，偉杰斯還是魏斯曼在斯坦福大學實驗室新招的一名博士后研究員，她想研究造血干細胞的運動和命運，于是魏斯曼建議她用聯(lián)體共生鼠，并用熒光標記她想跟蹤的一只小鼠體內(nèi)的細胞。偉杰斯的實驗立即帶來了關于造血干細胞特性和遷移的兩項發(fā)現(xiàn)，還啟發(fā)了她斯坦福大學的鄰居。

　　2002年時，斯坦福大學神經(jīng)病學家托馬斯·蘭道實驗室博士后研究員伊琳娜·康博伊在一次雜志俱樂部會議上介紹了偉杰斯的一篇論文，同實驗室的另一位博士后、伊琳娜的丈夫邁克爾·康博伊在會議室后面昏昏欲睡。

　　當談到把小鼠縫合在一起時，他驚醒了。邁克爾說：“多年來我們一直在討論的是，衰老好像是體內(nèi)所有的細胞、所有的組織在一條船上，一起走向滅亡?！比欢麄円惨恢睙o法想出一個現(xiàn)實的實驗，去研究到底是什么調(diào)節(jié)著整個身體的衰老?！拔蚁?，‘嘿，等等，它們在共享血液?！@可能回答我們多年來一直存疑的問題?！痹诨貓蠼Y束時，他沖向伊琳娜和蘭道。甚至在他還未跑到他們面前時，蘭道說：“讓我們一起干吧?！?/p>

　　他們開始和偉杰斯合作，偉杰斯負責制作實驗中的年老—年輕聯(lián)體對，并把這一技術教給了邁克爾。蘭道說他并不抱多大希望，然而實驗卻顯出了效果。經(jīng)過5周后，年輕鼠的血液修復了年老鼠的肌肉和肝臟細胞，主要是通過引發(fā)衰老干細胞重新開始分裂。研究小組還發(fā)現(xiàn)，年輕血液使老年鼠的腦細胞生長增加了，雖然他們在2005年的論文中并未提及這一效果。所有這一切，結果都表明血液中包含著難以捉摸的因素或因子，在調(diào)節(jié)著不同組織的衰老節(jié)奏。

　　他們公布了這一結果后，蘭道的電話開始響個不停。一些電話是來自人類健康雜志的，希望能得到鍛煉肌肉的方法；還有一些來自對阻止死亡感興趣的人，他們想知道年輕血液能否延長壽命。雖然這些想法從上世紀70年代就有了，但還沒人能把這些想法恰當?shù)馗吨T實驗。這需要大量的資金和實驗室勞動。

　　獨立研究

　　最初的研究小組成員分開了，開始獨立研究血液中有恢復組織活力功效的成分。2008年，伊琳娜和邁克爾·康博伊在加州大學伯克利分校工作，他們認為肌肉再生與促使細胞分裂的Notch信號路徑的激活作用或阻止細胞分裂的轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）的滅活作用有關聯(lián)。在2014年，他們又識別出血液循環(huán)中一個抗衰老的因子：催產(chǎn)素。人們知道這是一種與分娩和黏合有關的激素，美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）已批準把它作為一種藥物，用來幫助孕婦生產(chǎn)。隨著年齡增長，無論男人還是女人體內(nèi)的催產(chǎn)素水平都會下降。給老年鼠有系統(tǒng)地注射這種激素后，在兩周內(nèi)就通過激活肌肉干細胞而再生出肌肉。

　　偉杰斯一直在哈佛大學開展抗衰老研究，并于2004年成立了自己的實驗室。她招募了研究不同器官系統(tǒng)的專家，幫助評估年輕血液對各個組織的抗衰老效果。在同事的幫助下，偉杰斯開始篩選年輕血液中富含而年邁血液中沒有的蛋白質(zhì)。在英國劍橋大學神經(jīng)科學家羅賓·富蘭克林的幫助下，她的小組證明了年輕血液能促進老年鼠受損脊髓的修復；在哈佛大學神經(jīng)科學家李·魯賓的幫助下，她發(fā)現(xiàn)了年輕血液能在腦和嗅球系統(tǒng)引發(fā)形成新的神經(jīng)元；與馬薩諸塞州波士頓布里格姆與女子醫(yī)院的心臟病專家理查德·李合作，她發(fā)現(xiàn)年輕血液能逆轉(zhuǎn)老化性心壁增厚。

　　在李的幫助下，偉杰斯開始篩查哪些蛋白質(zhì)只在年輕血液中含量豐富，而老年血液中稀有。一種名為生長分化因子-11（GDF11）的蛋白進入了他們的視野。偉杰斯和李證明了，直接單獨輸入GDF11就足以在生理上增加肌肉的強度和耐力，還能逆轉(zhuǎn)肌肉干細胞內(nèi)的DNA損傷。除了偉杰斯實驗室以外，還沒有其它小鼠研究能重復這一發(fā)現(xiàn)，但在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種類似的蛋白質(zhì)，能延長壽命，防止肌肉老化。

　　各個實驗室之間有著密切關系，他們的研究讓聯(lián)體共生再次流行起來。目前，聯(lián)體手術是小心執(zhí)行的，以減少動物的不適和死亡率?！拔覀冮L期地觀察小鼠并長時間地同動物保護委員會討論，我們認為這很不輕松。”蘭道說。性別相同、身體大小差不多的小鼠，在把它們連起來之前會讓它們互相交往兩個星期，手術本身是在無菌室進行，還配有麻醉、加熱墊和抗生素，以預防感染。使用近交系的實驗小鼠，可以使它們在基因上比較匹配，這樣或許能降低聯(lián)體共生病的風險。連接在一起的小鼠的飲食表現(xiàn)一切正常，而且它們還能成功地分開。

　　 輸血隱憂

　　魏斯-克雷的實驗室就挨著蘭道的實驗室，克雷在以往研究中發(fā)現(xiàn)，在老年人和老年癡呆患者血液中，蛋白質(zhì)和生長因子水平有明顯改變。他繼續(xù)了蘭道未發(fā)表的腦研究實驗，用年老—年輕鼠對證明了輸入年輕血液的老年鼠的神經(jīng)元生長確實增加了，而輸入老年血液的年輕鼠的生長減少了。

　　只是輸入血漿也有同樣效果。“我們不必交換全部的血液。”魏斯-克雷說，“它確實就像藥物一樣?！彪S后，他們觀察了全部交換腦中血液的情況，發(fā)現(xiàn)年輕血漿激活了老年鼠大腦的可塑性和記憶形成，提高了它的學習和記憶能力?！拔覀儙缀醪桓蚁嘈艜羞@種效果?！蔽核?克雷說。

　　這兩項實驗都未經(jīng)過評審。魏斯-克雷第一次把這一發(fā)現(xiàn)寄給一份雜志時被拒絕了，答復是：這太好了，但不一定是真的。于是他的小組又在加利福尼亞大學舊金山分?；艘荒陼r間來重復實驗——這里有不同的設施、不同的人員、儀器和工具。研究人員得到了相同的結果?！霸谀侵螅艺娴姆判牧??！笨死渍f，“我確信它是管用的?！彼难芯拷K于在去年5月份發(fā)表，在香港公司的資助下成立了Alkahest公司。

　　偉杰斯渴望能看到結果，但她也擔心會出現(xiàn)找不出原因的失敗，這可能會使整個領域倒退。比如，一個30歲的捐贈者的血漿里可能不含有對老年癡呆病人有利的因子。她、蘭道和其他人寧愿去測試一種特殊的血液因子或?qū)嶒炇液铣傻囊蜃咏M合，這樣能充分理解其作用機制。

　　還有，是否能激活干細胞，也是揮之不去的擔憂，不過這好像是年輕血液最擅長的。在長時間內(nèi)導致過多的細胞分裂。“我的懷疑是，用任何東西來恢復老年動物細胞活力的慢性療法，不論是血漿還是藥物，都可能導致癌癥風險增加。”蘭道說，“即使我們知道了如何讓細胞變年輕，還是要謹慎行事。”

　　邁克爾·康博伊則擔心另一件事：他見過太多聯(lián)體小鼠死于共生疾病，因此在人體上實驗要更加小心。他說：“對任何定期給老年人輸入大量血液或血漿的實驗，我都會格外留神?！盇lkahest首席執(zhí)行官卡洛里·尼古里奇說，他很理解這種對安全性的擔心，但他也指出，每年有數(shù)百萬的人安全地輸了血。

　　Alkahest最初的研究預計在今年底完成，該公司計劃發(fā)起進一步的研究，測試用年輕血漿治療不同類型的癡呆和與衰老有關的癥狀。

　　研究前景

　　鑒于在抗衰老領域里希望曾不斷遭遇破滅，對年輕血液的所有謹慎都是有道理的。在過去20年里，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量具有抗衰老性質(zhì)的方法，包括熱量限制飲食、白藜蘆醇（葡萄皮中發(fā)現(xiàn)的一種化學物質(zhì)）、端粒酶（保護染色體完整性的一種酶）、雷帕霉素（一種免疫抑制藥物，可延長小鼠壽命）以及干細胞（功能和數(shù)量都會隨著人類年齡增長而下降）。

　　然而在這些方法中，只有兩種——熱量限制和雷帕霉素——被證明確實能延緩或逆轉(zhuǎn)多種哺乳動物組織類型的衰老，但這兩種都還未轉(zhuǎn)化成一種抗衰老療法。前者在靈長類動物身上產(chǎn)生了相互矛盾的結果，而后者有毒副作用。

　　相比之下，年輕血液似乎能逆轉(zhuǎn)衰老的影響，而對人體產(chǎn)生的已知安全考量可能很少。而且，迄今為止在多個實驗室開展的聯(lián)體共生衰老研究中，取得了可以證實的結果。但科學家和倫理學家仍舊擔心，在安全性和有效性證據(jù)出現(xiàn)之前，該療法可能在尚未獲批臨床試驗的情況下，開展人體試驗。馬特森警告說，未經(jīng)許可的干細胞移植已成為一個迅速發(fā)展的產(chǎn)業(yè)，而未經(jīng)許可地輸年輕血液會更加容易。

　　“在少量的可靠研究的基礎上，經(jīng)常會出現(xiàn)利潤豐厚的市場。”明尼蘇達大學生物倫理學家利·特納說。他也在研究抗衰老領域。

　　就目前來說，任何宣傳年輕血液或血漿能延長壽命的都是假的：沒有數(shù)據(jù)支持。檢驗這種宣傳的實驗要花6年以上的時間——首先等待小鼠變老，然后等它們自然死亡，然后分析數(shù)據(jù)。邁克爾·康博伊說：“如果我們有資金來做這種實驗，我會去做。但我們不會?！比欢盅a充說，“我希望在某個地方，有人來做?！?/p>