西達(dá)苯胺成為全球首個(gè)獲準(zhǔn)上市的亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶口服抑制劑，也是中國首個(gè)授權(quán)美國等發(fā)達(dá)國家專利使用的原創(chuàng)新藥。

　　原創(chuàng)新藥研發(fā)，一個(gè)處處壁壘的闖關(guān)游戲。參與期間的“玩家”常常提心吊膽。投入大，周期長，“百死一生”。

　　但是，深圳微芯生物科技公司闖關(guān)成功了。

　　近日，微芯生物舉行國家863及“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)成果西達(dá)苯胺上市新聞發(fā)布。這一產(chǎn)品不僅填補(bǔ)了我國T細(xì)胞淋巴瘤治療藥物的空白，成為全球首個(gè)獲準(zhǔn)上市的亞型選擇性組蛋白去乙?；缚诜种苿?，而且還是中國首個(gè)授權(quán)美國等發(fā)達(dá)國家專利使用的原創(chuàng)新藥。

　　這個(gè)于2001年由留美歸國博士團(tuán)隊(duì)創(chuàng)立的企業(yè)，已經(jīng)在腫瘤、糖尿病/代謝疾病、免疫性疾病領(lǐng)域建立了多個(gè)從實(shí)驗(yàn)室到臨床及產(chǎn)業(yè)化階段的原創(chuàng)新藥產(chǎn)品線。但是從某種意義上來說，它的成功，難以復(fù)制。

　　微芯生物總裁魯先平還記得，2007年，有媒體給針對(duì)微芯生物的報(bào)道取名叫小概率的微芯。以新藥研發(fā)為使命的生物醫(yī)藥企業(yè)，活下來并且能活得好，怎么就成了小概率？

　　不要“me-too”要“me-new”

　　從2002年成立伊始，微芯生物就設(shè)定了明確的目標(biāo)：以自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)為核心競爭力，開發(fā)針對(duì)重大疾病、有全球?qū)＠Ｗo(hù)和臨床效果獨(dú)特的創(chuàng)新小分子藥物。

　　這確實(shí)算得上“藝高人膽大”。當(dāng)時(shí)，在國內(nèi)幾乎看不到做創(chuàng)新藥的公司。中國絕大多數(shù)制藥企業(yè)，還在生產(chǎn)仿制藥或者避開已上市藥物專利保護(hù)開發(fā)類似結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制藥物，具有與原研藥可能相近的臨床療效。它的開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和投入相對(duì)小，但是競爭激烈?！癿e-too”“me-better”就是對(duì)國內(nèi)并不創(chuàng)新的“創(chuàng)新藥”略帶揶揄的說法。

　　“仿制很內(nèi)行，創(chuàng)新差得遠(yuǎn)”。據(jù)《中國證券報(bào)》2011年報(bào)道，過去60多年來，中國創(chuàng)制并得到全世界承認(rèn)的新藥只有青蒿素和三氧化二砷兩種，國內(nèi)藥企在研發(fā)上財(cái)力物力的投入與國外企業(yè)差距明顯，只是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中的配角。

　　已經(jīng)在美國從事多年新藥研發(fā)工作的魯先平，為了降低藥物開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，決定先在國內(nèi)開發(fā)一個(gè)基于化學(xué)基因組學(xué)技術(shù)的系統(tǒng)平臺(tái)，用于評(píng)價(jià)篩選有潛力的治療性藥物。該平臺(tái)發(fā)揮著“瞭望塔”的作用，具有提前預(yù)判的功能，以確保在藥物研發(fā)早期團(tuán)隊(duì)能做出合理決定。而開發(fā)的難度在于，該平臺(tái)需要整合包括計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、藥物及組合化學(xué)、高通量高內(nèi)涵藥物篩選、化學(xué)基因組學(xué)基因表達(dá)譜研究、生物信息學(xué)和化學(xué)信息學(xué)數(shù)據(jù)挖掘等多項(xiàng)技術(shù)，花掉了魯先平和其研發(fā)團(tuán)隊(duì)2年的時(shí)間。

　　魯先平很慶幸，這支創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)集結(jié)了一批有能力有理想的人。從不同領(lǐng)域的科學(xué)研究到技術(shù)開發(fā)，創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)在技能上形成互補(bǔ)，貢獻(xiàn)智慧，發(fā)揮所長，把一個(gè)以十年計(jì)的目標(biāo)一點(diǎn)點(diǎn)變成現(xiàn)實(shí)?！斑@樣的團(tuán)隊(duì)可遇而不可求?！濒斚绕秸f。

　　基因組平臺(tái)建立后，微芯生物將目標(biāo)鎖定在腫瘤市場。這是一個(gè)龐大的市場，也是一個(gè)被外資企業(yè)占據(jù)的市場。當(dāng)時(shí)，我國生產(chǎn)的抗腫瘤藥物幾乎全是仿制藥品。微芯生物團(tuán)隊(duì)在腫瘤領(lǐng)域發(fā)力，經(jīng)過無數(shù)次反復(fù)的循環(huán)研究后，最終發(fā)現(xiàn)了一種苯酰胺類分子結(jié)構(gòu)——西達(dá)本胺。

　　這是一個(gè)神奇的新分子實(shí)體，它具有全新的作用機(jī)制。通過獨(dú)特的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制發(fā)揮作用，對(duì)特定區(qū)域染色質(zhì)重塑來實(shí)現(xiàn)其靶向抗腫瘤的療效。

　　12年后，在西達(dá)本胺的新聞發(fā)布會(huì)上，國家新藥重大創(chuàng)制技術(shù)總師、中國工程院院士桑國衛(wèi)發(fā)來了一封賀信，評(píng)價(jià)其“填補(bǔ)了我國外周T細(xì)胞瘤治療藥物的空白，為患者提供有效安全、價(jià)格可承受的新機(jī)制藥物，也為我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)型升級(jí)起到了積極的示范作用?！?/p>

　　融資難 專利提前進(jìn)行授權(quán)

　　除了是全球首個(gè)獲準(zhǔn)上市的亞型選擇性組蛋白去乙?；缚诜种苿?，西達(dá)本胺還有一個(gè)第一的頭銜：中國首個(gè)授權(quán)美國等發(fā)達(dá)國家專利使用的原創(chuàng)新藥。

　　但說起這一授權(quán)，還有點(diǎn)“曲線救國”的意思。

　　“新藥研發(fā)動(dòng)輒需要數(shù)十年時(shí)間，但從事原創(chuàng)藥研制的企業(yè)普遍會(huì)遇到‘融資難’問題?！濒斚绕礁锌?，微芯生物算是例外，一些同樣從事新藥研發(fā)的企業(yè)，因?yàn)椤皼]錢”，掙扎在生死邊緣，或者干脆黯然離場。

　　深圳微芯算是幸運(yùn)者。由于恰逢生物芯片概念在國內(nèi)火熱，而正在打造的創(chuàng)新藥物早期篩選預(yù)測核心技術(shù)平臺(tái)也吸引了多方投資機(jī)構(gòu)，魯先平團(tuán)隊(duì)在2001年初就成功融到了600萬美元。

　　但是，新藥研發(fā)，光靠啟動(dòng)資金遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。在美國，從新藥研發(fā)企業(yè)成立最終新藥上市，由于有適合生物醫(yī)藥行業(yè)特點(diǎn)的資本退出機(jī)制，每個(gè)不同環(huán)節(jié)都有相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)投資公司“接力”。如果研發(fā)企業(yè)有獨(dú)特的核心技術(shù)或原創(chuàng)新藥進(jìn)入臨床Ⅱ期，就可以通過在資本市場上市募集資金，推進(jìn)臨床研究和產(chǎn)品上市。

　　但在中國，微芯生物難以找到資本的接力棒，上市遙遙無期。當(dāng)年，醞釀中的深圳“創(chuàng)業(yè)板”計(jì)劃流產(chǎn)；而若想在中小板上市，必須至少保證最近3個(gè)會(huì)計(jì)年度凈利潤均為正數(shù)且累計(jì)超過人民幣3000萬元，或者最近3個(gè)會(huì)計(jì)年?duì)I業(yè)收入累計(jì)超過人民幣3億元。“我們這種做研發(fā)的企業(yè)，需要進(jìn)行大量持續(xù)投入，累計(jì)利潤自然受到影響。”沒有漂亮的財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)，公共資本市場大門對(duì)微芯生物關(guān)閉。而首次公開發(fā)行上市，是風(fēng)險(xiǎn)投資一條重要的退出路徑?？床坏竭@條路徑，風(fēng)險(xiǎn)投資也不敢貿(mào)然出手。

　　“資本還是更加青睞互聯(lián)網(wǎng)這樣的創(chuàng)新技術(shù)型企業(yè)，而不是需要大量投入的研發(fā)型企業(yè)。”難以覓到投資，微芯生物要給自己造血。魯先平?jīng)Q定將其正在研發(fā)中的西達(dá)本胺在中國以外進(jìn)行專利授權(quán)，幫助企業(yè)盡快獲得資金支持。

　　最后的結(jié)果看起來皆大歡喜。2006年，微芯生物授予滬亞生物科學(xué)國際有限公司腫瘤化合物西達(dá)本胺在中國以外地區(qū)的國際專利使用權(quán)。在國際制藥巨頭對(duì)中國生物技術(shù)企業(yè)創(chuàng)新能力滿懷疑慮的現(xiàn)實(shí)下，微芯生物在表觀遺傳領(lǐng)域的表現(xiàn)為他們爭得了籌碼。

　　不過，同樣也有遺憾。魯先平告訴科技日?qǐng)?bào)記者，全球?qū)＠跈?quán)應(yīng)該進(jìn)行，但是進(jìn)行的時(shí)機(jī)也有講究。如果能在藥物研發(fā)進(jìn)入臨床階段后再進(jìn)行授權(quán)，談判底氣會(huì)大大增加；而授權(quán)如果進(jìn)行得太早，此時(shí)藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)依然較大，授權(quán)方能夠獲得的收益自然要打折扣。

　　“但當(dāng)時(shí)的實(shí)際情況是，必須先生存下來?！濒斚绕教寡浴?/p>

　　創(chuàng)新者希望有一個(gè)“大膽往前走”的環(huán)境

　　在充滿重重關(guān)卡的原創(chuàng)藥研發(fā)“游戲”中，微芯生物是高水平玩家，還開了“外掛”。政府科技專項(xiàng)資金雪中送炭，跨國企業(yè)使用其核心技術(shù)，創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)本身展現(xiàn)出了較高的穩(wěn)定性和科學(xué)實(shí)戰(zhàn)水平……種種因素疊加，終于讓更多投資方愿意出手。魯先平表示，如果沒有國家政策的引導(dǎo)，風(fēng)險(xiǎn)投資不會(huì)一輪接一輪往里砸錢。

　　國家重大新藥創(chuàng)新科技重大專項(xiàng)技術(shù)副總師陳凱先認(rèn)為，微芯生物西達(dá)本胺的成功研發(fā)，是在國家創(chuàng)新政策支持下，由風(fēng)險(xiǎn)資本投入海歸科學(xué)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合全國臨床專家協(xié)同創(chuàng)新的有益探索。

　　如今，新藥有了，新藥研發(fā)企業(yè)真的能夠像國外藥企那樣，順利在藥物上市之后收回投資，從此走上“人生巔峰”嗎？

　　西達(dá)本胺不可能走高價(jià)路線。魯先平表示，創(chuàng)新科技成果必須為患者服務(wù)，在醫(yī)療保險(xiǎn)體系無法覆蓋大多數(shù)抗腫瘤藥物的現(xiàn)實(shí)下，要讓藥物惠及更多患者，企業(yè)必須在利潤上做出讓步。雖然微芯生物在西達(dá)本胺上投入了3億余元，但是“收回成本”這件事暫時(shí)還不是公司重點(diǎn)考慮的目標(biāo)。

　　“患者需要，但是沒有相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)能力。你能因?yàn)檫@個(gè)給他把藥停了嗎？”西達(dá)本胺的計(jì)劃定價(jià)約為國外抗淋巴癌藥物價(jià)格的1/20到1/10，患者服用西達(dá)本胺進(jìn)行抗癌治療的費(fèi)用約為每月2萬元。服用6個(gè)月后，如果藥物有效，公司將進(jìn)行免費(fèi)慈善贈(zèng)藥。

　　同樣開展后續(xù)免費(fèi)用藥項(xiàng)目的新藥研發(fā)企業(yè)還有貝達(dá)藥業(yè)，其董事長丁列明接受媒體采訪時(shí)表示，希望能形成國家、企業(yè)和個(gè)人共同負(fù)擔(dān)的醫(yī)療機(jī)制，讓自主創(chuàng)新藥早日納入國家醫(yī)保目錄，讓更多病人受益。

　　復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院醫(yī)生李進(jìn)在江蘇恒瑞醫(yī)藥抗癌新藥上市發(fā)布會(huì)上同樣指出，應(yīng)該鼓勵(lì)國產(chǎn)新藥進(jìn)醫(yī)保，發(fā)揮風(fēng)向標(biāo)作用，讓中國企業(yè)有動(dòng)力做原創(chuàng)。中研普華研究員蔣歡給科技日?qǐng)?bào)記者提供了一個(gè)數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)顯示新藥納入醫(yī)保目錄后，可直接進(jìn)入各省藥品招標(biāo)目錄參與招標(biāo)，年銷售量提高2—4倍。

　　新藥研發(fā)要繼續(xù)，原創(chuàng)才是硬道理。魯先平表示，希望國家能夠給創(chuàng)新者提供一個(gè)放心大膽往前走的環(huán)境，用更健全的醫(yī)保體系、更多的支持性要素投入，給醫(yī)藥行業(yè)注入更多原創(chuàng)動(dòng)力。

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　　奔跑吧，新藥研發(fā)

　　和微芯生物一起成長的，是中國的新藥研發(fā)市場。

　　中研普華研究員蔣歡告訴科技日?qǐng)?bào)記者，目前來講，中國基本建成創(chuàng)新醫(yī)藥孵化基地，初步建成具有一定規(guī)模的專業(yè)新藥研發(fā)隊(duì)伍，生物制藥企業(yè)的藥物研發(fā)水平和技術(shù)創(chuàng)新能力都在提高。而在新藥研發(fā)進(jìn)程中，民營企業(yè)是主力軍。

　　“新藥研發(fā)的速度全面提升。原創(chuàng)制藥企業(yè)脫穎而出。2014年，我國有56家企業(yè)進(jìn)入化藥1.1類新藥的報(bào)批，同時(shí)24家生物藥企業(yè)進(jìn)入新藥報(bào)批?！笔Y歡說。

　　如何能有更多企業(yè)在新藥研發(fā)的高端游戲中通關(guān)成功，讓“小概率”，或者說讓“小概率”變成“大概率”？蔣歡認(rèn)為，政府還是得發(fā)揮應(yīng)有的作用，建議加大政策扶持，重點(diǎn)支持創(chuàng)新型中小企業(yè)和生物制藥孵化器建設(shè)；完善風(fēng)險(xiǎn)投資機(jī)制，引導(dǎo)投資機(jī)構(gòu)加大新藥研發(fā)投資；創(chuàng)新新藥研發(fā)模式，縮短研發(fā)周期或二次開發(fā)。同時(shí)，還要加快新創(chuàng)藥物制度改革；比如設(shè)立“國家新興產(chǎn)業(yè)創(chuàng)業(yè)投資引導(dǎo)基金”和“生物產(chǎn)業(yè)投資基金”，扶持創(chuàng)新型中小企業(yè)成長。對(duì)新辦新藥研發(fā)企業(yè)實(shí)施稅收優(yōu)惠政策，鼓勵(lì)投資機(jī)構(gòu)參與風(fēng)險(xiǎn)投資。