“超說(shuō)明書(shū)用藥包括超適應(yīng)證用藥、超劑量用藥、超用藥方法和用藥途徑用藥，以及超人群用藥等?！苯眨?014年中美藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與倫理委員會(huì)認(rèn)證國(guó)際交流論壇及高級(jí)研修班上，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥學(xué)部文愛(ài)東教授分析了超說(shuō)明書(shū)用藥的種種類型，并強(qiáng)調(diào)目前國(guó)內(nèi)超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象普遍存在，問(wèn)題突出，應(yīng)引起重視。

　　超說(shuō)明書(shū)用藥類型

　　對(duì)于超說(shuō)明書(shū)用藥，美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)將其定義為:適應(yīng)證、給藥方法或劑量在美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)之外的用法。文愛(ài)東指出，我國(guó)藥品未注冊(cè)用法(即超說(shuō)明書(shū)用藥)是指藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)之內(nèi)的用法。

　　超適應(yīng)證用藥。如西米替丁，適應(yīng)證是十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、應(yīng)激性潰瘍、卓艾氏綜合征，而其常被超適應(yīng)證用于甲狀旁腺功能亢進(jìn)。

　　超劑量用藥。如蘭索拉唑的說(shuō)明書(shū)規(guī)定劑量30毫克/日，臨床實(shí)際使用時(shí)會(huì)達(dá)到60毫克/日～90毫克/日。酚磺乙胺說(shuō)明書(shū)規(guī)定劑量是0.5克/日～1.5克/日，臨床實(shí)際卻用到了2克/日～3克/日。

　　超用藥方法和超用藥途徑用藥。比如頭孢曲松鈉在用于重度顱腦感染時(shí)，說(shuō)明書(shū)的劑量是4克/日，1次;而相關(guān)指南的劑量卻是2克/日，2次。

　　超人群用藥。兒童是超人群用藥很普遍的群體。這是由于缺乏適用于兒童使用的藥物規(guī)格和劑型，導(dǎo)致兒童只能使用成人藥物。文愛(ài)東談及，據(jù)四川大學(xué)華西醫(yī)院張伶俐、李幼平教授等在《全球住院兒童超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)狀的系統(tǒng)評(píng)價(jià)》一文中指出的，超說(shuō)明書(shū)用藥的發(fā)生率在新生兒ICU為52.5%，兒科ICU為43.5%，普通兒科為35.5%，兒科手術(shù)病房為27.5%。

　　文愛(ài)東指出，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，全球有21%的藥物存在超適應(yīng)證使用情況;一項(xiàng)對(duì)于17694張?jiān)袐D產(chǎn)前處方的調(diào)查顯示，75%的處方的存在超說(shuō)明書(shū)用藥的情況;華西第二醫(yī)院2010年兒科住院患兒調(diào)查發(fā)現(xiàn)，98%的住院患兒發(fā)生過(guò)超說(shuō)明書(shū)用藥情況。

　　超說(shuō)明書(shū)用藥原因

　　那么，導(dǎo)致超說(shuō)明書(shū)用藥的原因是什么呢?文愛(ài)東分析:其一，是由于新藥審批滯后于臨床實(shí)踐。藥品上市后會(huì)進(jìn)行優(yōu)化探索研究，其新適應(yīng)證、新用法用量的批準(zhǔn)須基于臨床試驗(yàn)，而完全符合注冊(cè)要求的臨床試驗(yàn)成本高，時(shí)間長(zhǎng)。在費(fèi)時(shí)又費(fèi)錢(qián)的情況下，企業(yè)往往缺乏動(dòng)力申請(qǐng)新的注冊(cè)，多采取放棄對(duì)說(shuō)明書(shū)修改的申請(qǐng)，這導(dǎo)致臨床實(shí)踐的結(jié)果與說(shuō)明書(shū)內(nèi)容脫節(jié)?！凹装钡势m應(yīng)證是惡性腫瘤和銀屑病，而說(shuō)明書(shū)中用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的這一適應(yīng)證是在臨床已如此使用了3年后才增加的。其用于宮外孕保守治療20余年，說(shuō)明書(shū)中至今仍沒(méi)有添加該適應(yīng)證。”文愛(ài)東說(shuō)。

　　其二，忽視特殊人群。文愛(ài)東解釋，如兒童經(jīng)常被排除在新藥的臨床試驗(yàn)之外，因而藥品上市時(shí)往往缺乏兒童人群的安全性和有效性數(shù)據(jù)，導(dǎo)致臨床不能不超說(shuō)明書(shū)“經(jīng)驗(yàn)性開(kāi)藥”。

　　其三，說(shuō)明書(shū)內(nèi)容不準(zhǔn)確或不完整，缺乏充分指導(dǎo)信息。這體現(xiàn)在現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)不夠全面，指導(dǎo)性不強(qiáng)，特別是兒童和老年用藥缺乏充分的指導(dǎo)信息。

　　此外，需要尋找新的治療方法也是超說(shuō)明書(shū)用藥的原因之一。面對(duì)癌癥終末期患者，醫(yī)生和患者往往愿承擔(dān)更大的風(fēng)險(xiǎn)，去嘗試新的治療方法。

　　“還有一個(gè)原因，則是老藥新用的經(jīng)驗(yàn)。”文愛(ài)東指出，據(jù)《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)志》披露，在美國(guó)醫(yī)院每年約40%～60%的處方藥被用于“未經(jīng)FDA批準(zhǔn)的用途”，經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)后最終增加了新的用途成為患者的福音。比如解熱鎮(zhèn)痛百年老藥阿司匹林被用于防止血栓形成，抗菌藥甲氧芐氨嘧啶用于艾滋病人治療。

　　超說(shuō)明書(shū)用藥普遍

　　事實(shí)證明，超說(shuō)明書(shū)用藥在生活中廣泛存在，也是一個(gè)全球性的普遍問(wèn)題。但文愛(ài)東強(qiáng)調(diào):“我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象更為突出和普遍，孕婦、兒童、老年人等特殊用藥對(duì)象最為常見(jiàn)?！逼浜艽笤蚴亲非蠼?jīng)濟(jì)效益。

　　文愛(ài)東談到，國(guó)內(nèi)超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)狀之一，是偏離臨床治療的藥物選擇。例如，盲目使用抗菌藥物、大量使用貴藥好藥、多組藥物聯(lián)合濫用。2014年4月某醫(yī)院住院西藥費(fèi)用前10位中，有6種為療效不確切、價(jià)格很“確切”的輔助用藥?！岸遥舅幬飵缀醪挥?。門(mén)診和住院的基本藥物使用率分別為6.72%和5.7%?！?

　　第二，則是給藥途徑不規(guī)范。過(guò)度依賴注射劑、輸液是國(guó)內(nèi)突出的問(wèn)題，超用藥途徑給藥(如慶大霉素注射劑、糜蛋白酶針、地塞米松針聯(lián)合霧化治療兒童咽炎、支氣管炎)現(xiàn)象普遍。

　　“隨意增加用藥時(shí)間及療程的情況也不容忽視?！蔽膼?ài)東介紹，青霉素類及頭孢類(除頭孢曲松外)要求每日最少兩次靜脈給藥，而臨床常1天1次;或者雖用藥次數(shù)為2次或3次，但間隔時(shí)間不足。醫(yī)院大部分手術(shù)，無(wú)論切口類別、切口大小、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)短，都在預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物，且很少見(jiàn)用藥時(shí)間控制在48小時(shí)內(nèi)的。

　　此外，還存在超法定藥物適應(yīng)證和超禁忌證用藥使用。文愛(ài)東說(shuō)，2014年4月某醫(yī)院住院西藥使用量最多的輔助用藥是脾多肽注射液，在心外和消化科使用，總使用病例是50例，無(wú)適應(yīng)證使用病例為17例，占34%。

　　胰島素按規(guī)定是用生理鹽水稀釋，而臨床的用法是100毫升5%葡萄糖注射淮中加入2單位胰島素，250毫升5%葡萄糖注射液中加入4國(guó)際單位胰島素。文愛(ài)東強(qiáng)調(diào)，這種“改變用藥方法”的不良后果則是使胰島素活性降低。

　　文愛(ài)東談到的超說(shuō)明書(shū)用藥最后一個(gè)現(xiàn)狀是盲目聯(lián)合用藥。包括相同藥理作用的藥物聯(lián)合使用;同一抗菌作用機(jī)理的兩種抗菌藥物聯(lián)合使用;兩種藥物作用拮抗的抗菌藥物聯(lián)合使用;缺乏藥物知識(shí)，目的不明確的藥物聯(lián)合使用。

　　對(duì)于超說(shuō)明書(shū)用藥，國(guó)內(nèi)專家發(fā)出兩種聲音:一種認(rèn)為超之合理，一種認(rèn)為超之違法，各有其理由。文愛(ài)東強(qiáng)調(diào)，在目前我國(guó)尚無(wú)針對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的法律法規(guī)的情況下，應(yīng)在循證評(píng)價(jià)各國(guó)現(xiàn)有超說(shuō)明書(shū)用藥法律、法規(guī)、政策、指南的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)的具體國(guó)情及專家意見(jiàn)，初步擬定一套規(guī)范制度，經(jīng)試行后修訂完善，并最終逐步推行。