抗體界新貴迎黃金期：國(guó)外巨頭廣泛布局 國(guó)內(nèi)市場(chǎng)大

　　隨著人口老齡化、環(huán)境惡化和生活習(xí)慣的改變，腫瘤已經(jīng)成為一種發(fā)病率越來(lái)越高的惡性疾病，腫瘤患病率和死亡率的不斷上升也促使腫瘤用藥市場(chǎng)的不斷增長(zhǎng)。

2012年中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)（由于來(lái)源不同可能存在誤差 來(lái)源：Wind、產(chǎn)業(yè)信息網(wǎng)、中泰證券研究所）

　　雙特異性抗體(bispecific antibody, BsAb)是指含有兩種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的人工抗體，可以同時(shí)與靶細(xì)胞和功能細(xì)胞進(jìn)行相互作用，介導(dǎo)一系列免疫反應(yīng)。根據(jù)雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)可以將其分為IgG類亞型和非IgG類亞型兩種，各類別下都具有多種不同的形式。其中又以IgG類亞型的三功能抗體(Triomab)和非IgG類亞型的雙特異性T細(xì)胞銜接器(Bispeific T cell Engager，BiTE)技術(shù)最為成熟，在治療效果、成藥穩(wěn)定性等方面表現(xiàn)優(yōu)異，目前在臨床進(jìn)展中最為靠前，兩者分別已有對(duì)應(yīng)產(chǎn)品上市：Trion Pharma公司的卡妥索單抗Catumaxomab(商品名Removab)和Amgen公司的Blinatumomab(商品名Blincyto)。

　　有望成為抗腫瘤新優(yōu)勢(shì)方案

　　與普通抗體相比，雙特異性抗體增加了一個(gè)特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，在治療方面有以下優(yōu)勢(shì)：(1)通常兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)分別可以結(jié)合腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞，將特定的免疫細(xì)胞通過(guò)重定向募集至腫瘤細(xì)胞周圍以增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷力;(2)可以同時(shí)阻斷兩種不同介質(zhì)通路而發(fā)揮獨(dú)特或重疊的功能，介導(dǎo)多種免疫信號(hào)通路從而增強(qiáng)細(xì)胞殺傷毒性;(3)兩種不同的細(xì)胞表面抗原結(jié)合后，相對(duì)而言可能潛在地增加結(jié)合特異性，降低脫靶等副作用。因此，雙特異性抗體在腫瘤免疫治療和炎癥治療中展現(xiàn)了廣闊的應(yīng)用前景。

　　在臨床應(yīng)用上，雙特異性抗體展現(xiàn)了成本低、治療效果好等顯著優(yōu)勢(shì)。以代表雙特異性抗體最先進(jìn)技術(shù)的BiTE為例，與傳統(tǒng)抗體相比在組織滲透率、殺傷腫瘤細(xì)胞效率、脫靶率和臨床適應(yīng)癥等指標(biāo)方面具有較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力，臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)顯著。特別在使用劑量方面，由于其治療效果可以達(dá)到普通抗體的100～1000倍，使用劑量可以降低為原來(lái)的1/100，顯著降低藥物治療成本，拓展了市場(chǎng)空間。

　　技術(shù)改進(jìn)推進(jìn)上市零突破，未來(lái)臨床應(yīng)用具備無(wú)限可能。雙特異性抗體是一種新型的抗體制備技術(shù)，制備方法大致經(jīng)歷了以下三個(gè)階段：化學(xué)偶聯(lián)法、雜交瘤法和基因工程法。以雙特異性T細(xì)胞銜接器(Bispeific T cell Engager，BiTE)技術(shù)為代表的新一代雙特異性抗體在治療效果、成藥穩(wěn)定性、制備工藝等方面表現(xiàn)極為優(yōu)異，實(shí)現(xiàn)了雙特異性抗體在FDA批件零的突破。Amgen公司的Blinatumomab在2014年年底已經(jīng)正式上市，針對(duì)費(fèi)城染色體陰性的前B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的治療，并且正在擴(kuò)展適應(yīng)癥范圍，目前針對(duì)卵巢癌、胃癌和上皮組織癌的臨床試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)展到臨床Ⅱ期。此外，仍有10余個(gè)雙特異性抗體產(chǎn)品正在開展臨床試驗(yàn)。

　　可以預(yù)見，未來(lái)10年將是雙特異性抗體發(fā)展的黃金時(shí)期，不斷上市的產(chǎn)品和持續(xù)證實(shí)的臨床效果將不斷吸引產(chǎn)業(yè)界和投資界的關(guān)注。

　　Blinatumomab的快速審批

　　Blinatumomab審查僅2月就獲批上市，遠(yuǎn)超F(xiàn)DA藥物平均審批周期。Blinatumomab是Amgen在2012年3月從Micromet公司獲得的一個(gè)BiTE技術(shù)的雙特異性抗體，當(dāng)時(shí)已進(jìn)入臨床Ⅲ期階段。2012年Amgen公布了其大規(guī)模Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，2014年10月FDA接受Blinatumomab抗體生物制品許可申請(qǐng)(Biologics license Application, BLA)并授予2015年5月19日前的優(yōu)先審查資格，并且在2個(gè)月不到的2014年12月3日就批準(zhǔn)Blinatumomab上市，標(biāo)準(zhǔn)的兩個(gè)治療周期的定價(jià)達(dá)到17.8萬(wàn)美元。Blinatumomab的臨床試驗(yàn)過(guò)程和僅2個(gè)月的快速審批相當(dāng)于延長(zhǎng)了該生物藥的專利保護(hù)時(shí)間，預(yù)計(jì)5億美元的銷售峰值和顯著提高的盈利周期對(duì)于生物藥企來(lái)說(shuō)都是難以抗拒的誘惑，這將大大刺激雙特異性藥物領(lǐng)域研發(fā)熱情，加速行業(yè)發(fā)展。自2013年起雙特異性抗體臨床試驗(yàn)出現(xiàn)了明顯增長(zhǎng)，每年均保持在10個(gè)左右的新增數(shù)目，推動(dòng)雙特異性抗體行業(yè)走入快通道。

　　2015年，F(xiàn)DA和EMA均已授予blinatumomab治療多種類型血液癌癥的孤兒藥地位及突破性療法認(rèn)定，包括急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、毛細(xì)胞白血病(HCL)、幼淋巴細(xì)胞白血病(PLL)和惰性B細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞白血病(MCL)。成熟的BiTE技術(shù)和有效的靶點(diǎn)選擇(CD19和CD3)使得Blinatumomab的適應(yīng)癥仍在不斷拓展。

　　多家公司投資布局

　　在新型抗體藥物研發(fā)中，雙特異性抗體是目前最為令人矚目的方向，多個(gè)制藥公司投資研發(fā)雙特異性抗體藥物，臨床試驗(yàn)不斷增加。筆者統(tǒng)計(jì)了截止2015年雙特異性抗體藥物的臨床項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)，目前有25個(gè)在臨床試驗(yàn)階段的雙特異性抗體，其中Catumaxomab和Blinatumomab已經(jīng)上市，另外包括已上市產(chǎn)品在內(nèi)的9個(gè)產(chǎn)品的12個(gè)適應(yīng)癥處于臨床Ⅱ期試驗(yàn)狀態(tài)。

　　雙特異性抗體領(lǐng)域參與公司名單赫然包括安進(jìn)(Amgen)、羅氏(Roche)、阿斯利康、賽諾菲、強(qiáng)生和禮來(lái)(Eli Lilly)等制藥巨頭。2014年起，強(qiáng)生、羅氏、賽諾菲等公司通過(guò)收購(gòu)創(chuàng)新型生物公司及產(chǎn)品管線和創(chuàng)新型公司合作不斷加碼雙特異性抗體領(lǐng)域，目前總投資額接近40億美元，充分表明制藥巨頭們看好雙特異性抗體領(lǐng)域的發(fā)展前景和潛在價(jià)值。

　　國(guó)內(nèi)：玩家少，市場(chǎng)大，未來(lái)廣

　　目前國(guó)內(nèi)雙特異性抗體領(lǐng)域仍處于萌發(fā)期，產(chǎn)品大多處于臨床前狀態(tài)。

　　雙特異性抗體是抗體藥物領(lǐng)域最新的一個(gè)概念，被視為治療腫瘤和癌癥的第二代抗體療法。最早大概出現(xiàn)在20世紀(jì)90年代，當(dāng)時(shí)國(guó)外已經(jīng)有學(xué)者開始研究具備兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)的抗體，到2009年第一個(gè)雙特異性抗體Catumaxomab上市，中間經(jīng)歷了20年的發(fā)展歷程。而國(guó)內(nèi)的雙特異性抗體研發(fā)處于起步狀態(tài)，目前中國(guó)地區(qū)沒有查到登記的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，只有少數(shù)產(chǎn)品處于臨床前研發(fā)狀態(tài)，雙特異性抗體在國(guó)內(nèi)仍屬于研發(fā)稀缺的品種。

　　目前進(jìn)行雙特異性抗體研發(fā)的國(guó)內(nèi)企業(yè)主要包括信達(dá)生物制藥有限公司、武漢友芝友生物制藥有限公司和博生吉醫(yī)藥科技有限公司以及麗珠集團(tuán)，它們的雙特異性抗體都處于臨床前研究狀態(tài)，上市公司參與極少。雙特異性抗體作為一種前瞻性的備選藥物，在技術(shù)上存在較大難點(diǎn)，研發(fā)投入周期長(zhǎng)，大多都是創(chuàng)新型生物技術(shù)公司參與研發(fā)。而隨著技術(shù)的成熟和產(chǎn)品的上市，大型藥企參與競(jìng)爭(zhēng)是必然的行業(yè)趨勢(shì)。從國(guó)外2014年起強(qiáng)生、羅氏、賽諾菲等制藥巨頭不斷加碼雙特異性抗體領(lǐng)域可以看到，國(guó)內(nèi)A股大型醫(yī)藥公司逐漸開始參與雙特異性抗體藥物研發(fā)將成為必然，未來(lái)3～5年內(nèi)國(guó)內(nèi)雙特異性抗體領(lǐng)域逐步開始發(fā)展是大概率事件。

　　CAR-T療法興起的今天就是BsAb的明天

　　CAR-T療法和雙特異性抗體都是腫瘤治療領(lǐng)域的新興方案，與傳統(tǒng)的化療和放療相比具備療效好、副作用低的顯著優(yōu)勢(shì)。而CAR-T療法在CRISPR的技術(shù)變革下迎來(lái)了行業(yè)發(fā)展的黃金時(shí)期，納斯達(dá)克上市公司不斷上漲的估值和不斷上升的投資額都向市場(chǎng)證明了其領(lǐng)域的前景。

　　筆者認(rèn)為，雙特異性抗體正是下一個(gè)腫瘤療法的風(fēng)口之一，巨頭高投入和產(chǎn)品技術(shù)的成熟也將推動(dòng)行業(yè)進(jìn)入黃金時(shí)期。而在這樣的大背景下，國(guó)內(nèi)的雙特異性抗體領(lǐng)域存在巨大機(jī)會(huì)。