11月8日CFDA起草了《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案(征求意見稿)》和《化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案(征求意見稿)》(將于11月20日截止征求意見)，11月11日又出臺(tái)《關(guān)于藥品注冊(cè)審評(píng)審批若干政策的公告》第230號(hào)令。政策的密集出臺(tái)指向明確，即鼓勵(lì)創(chuàng)新、提高仿制藥質(zhì)量、解決注冊(cè)申請(qǐng)積壓以及嚴(yán)厲打擊弄虛作假的沉疴。

　　短時(shí)間內(nèi)諸多政策出臺(tái)，引起業(yè)內(nèi)熱烈討論，專家支招、同行辯論、媒體跟進(jìn)等，儼然成為潮流。對(duì)于1類新藥由“中國(guó)新”轉(zhuǎn)變?yōu)椤叭蛐隆?，大家已有一些心理預(yù)期，只是苦了那些對(duì)原3類新藥情有獨(dú)鐘的企業(yè)和機(jī)構(gòu)。

　　2類改良型新藥的變化，則讓人有些猝不及防，特別是新2.2和2.5類中原屬于5、6類化藥里的內(nèi)容引發(fā)不少疑問(wèn)。由于2類改良型新藥的申報(bào)資料要求等同于1類新藥，意味著原來(lái)某些唾手可得的簡(jiǎn)單改劑型及增加規(guī)格的申報(bào)現(xiàn)在變得無(wú)比艱難，怎么辦?

　　其中關(guān)于化學(xué)藥品注冊(cè)分類的重新定位，可以說(shuō)給企業(yè)帶來(lái)的是顛覆性的變化。如何適應(yīng)新的變化?不少企業(yè)表示：堅(jiān)決做新藥!那么，接下來(lái)就是“做哪一類和怎么做”的問(wèn)題。對(duì)于1類由“中國(guó)新”變?yōu)椤叭蛐隆钡乃幬铮陥?bào)資料要求變化不大，鐘情于此的企業(yè)不必改變自己的軌跡勇往直前即可到達(dá)目的地。2類改良型新藥變化不小，企業(yè)和機(jī)構(gòu)需仔細(xì)甄別，根據(jù)自身優(yōu)勢(shì)選擇適合自己企業(yè)發(fā)展方向的產(chǎn)品很重要。

　　2類改良型新藥被分為五小類，監(jiān)測(cè)期有3年和4年的差別，其中2.1、2.4、2.5類為3年，2.2、2.3類為4年。由于征求意見稿明確規(guī)定，改良型新藥是在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、給藥途徑、適應(yīng)癥、用法用量、規(guī)格等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品，所以綜合來(lái)看，經(jīng)此一變，有些類別機(jī)會(huì)凸顯，有些類別則成本陡增，企業(yè)需要耐心分析找準(zhǔn)自己的方向。

　　2.1類改良型新藥——

　　“改酸根/堿基”等

　　定義：含有對(duì)已知活性成分成酯、成鹽(包括含有氫鍵或配位鍵的鹽)，或者形成其他非共價(jià)鍵衍生物(如絡(luò)合物、螯合物或包合物)，或者改變其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的原料藥及其制劑。

　　經(jīng)典案例：耐信的口服藥和注射用藥

　　此類改良類新藥在國(guó)內(nèi)外都較為流行，機(jī)會(huì)也很不錯(cuò)。

　　如阿斯利康原研藥耐信，其活性成分就有用于口服的埃索美拉唑鎂緩釋膠囊/緩釋混懸劑，以及用于注射用的埃索美拉唑鈉。它們的堿基不同，劑型有所差別。耐信曾經(jīng)創(chuàng)造了輝煌的戰(zhàn)績(jī)，屢次上榜全球銷售藥TOP 25榜單。

　　幾年前，韓美曾經(jīng)以埃索美拉唑鍶的方式申請(qǐng)新藥，想繞開專利獲得批準(zhǔn)，結(jié)果沒(méi)有成功。因?yàn)橄鄬?duì)于原研藥來(lái)說(shuō)，沒(méi)有證據(jù)證明其具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)，拒批在所難免，這是應(yīng)該避免的。

　　2.2類改良型新藥——

　　“改劑型/給藥途徑”

　　定義：含有已知活性成分的新劑型(包括新的給藥系統(tǒng))和/或給藥途徑的制劑。

　　經(jīng)典案例：高技術(shù)含量的緩釋劑、微球劑

　　此類改良新藥包含或部分包含在原注冊(cè)2、3、5類中，此種創(chuàng)新在國(guó)內(nèi)外也很普及。如用于治療和預(yù)防冠心病的硝酸甘油，一般片劑等給藥途徑是舌下含服，通過(guò)黏膜吸收迅速而持久;而注射劑則是采用稀釋后靜脈滴注，臨床用于降低血壓或治療心力衰竭。

　　已知活性成分的新劑型的創(chuàng)新則兩極分化，有技術(shù)含量的制劑類別將脫穎而出，而簡(jiǎn)單改劑型的類別可能由于高額的成本將退出市場(chǎng)。

　　先說(shuō)優(yōu)勢(shì)，相對(duì)于新化學(xué)實(shí)體藥投入多、風(fēng)險(xiǎn)高且難度大而言，開發(fā)新型釋藥系統(tǒng)具有成本低、周期短、見效快等特點(diǎn)。各大制藥巨頭均有成功案例可尋，如阿斯利康治療精神分裂的藥物“思瑞康”連續(xù)4年銷售過(guò)十億美元，它采用的是緩釋技術(shù);強(qiáng)生治療抑郁癥的藥物“恒德”連續(xù)6年銷售過(guò)十億美元，采用的是微球制備技術(shù)等等。

　　看上去美妙的戰(zhàn)績(jī)確實(shí)令人鼓舞，但殊不知此類前沿制劑與藥物本身的性質(zhì)、輔料、工藝等密切相關(guān)，并非一般企業(yè)幾個(gè)實(shí)驗(yàn)就可以做到。且不說(shuō)與此類劑型最為密切的輔料大多為歐美幾家大制藥集團(tuán)壟斷，國(guó)內(nèi)的輔料企業(yè)小而散是不爭(zhēng)的事實(shí)。因此，國(guó)內(nèi)要在該領(lǐng)域與歐美一爭(zhēng)高下暫時(shí)是不可能完成的任務(wù)。

　　但是，由此優(yōu)勝劣汰出有真正實(shí)力的企業(yè)從事此項(xiàng)研發(fā)，將會(huì)是一個(gè)很好的方向。

　　再說(shuō)成本，由于改劑型原屬于5類，企業(yè)為了招標(biāo)等方便，簡(jiǎn)單地將片劑改為膠囊等早已不是什么新聞，由此造成CDE審評(píng)積壓、市場(chǎng)同質(zhì)化嚴(yán)重不足為奇。此次將此類提升為2類新藥，意味著申報(bào)資料將比照1類新藥來(lái)做，申報(bào)成本陡增數(shù)倍或數(shù)十倍，讓人望而卻步。企業(yè)會(huì)做何選擇，一目了然。

　　2.3類改良型新藥——

　　“新復(fù)方制劑”

　　定義：含有已知活性成分的新復(fù)方制劑。

　　經(jīng)典案例：丙肝藥Harvoni(含Sovaldi的復(fù)方藥)

　　此類改良型新藥的開發(fā)楷模當(dāng)屬吉利德。吉利德是艾滋病(HIV/AIDS)領(lǐng)域的絕對(duì)領(lǐng)導(dǎo)者，其產(chǎn)品Atripla、Stribild、Complera、Genvoya等均為核苷和/或非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑已知成分組成的復(fù)方制劑，產(chǎn)品銷售一路看漲。

　　現(xiàn)在，吉利德又將這種優(yōu)勢(shì)用到丙肝藥研發(fā)上，在Sovaldi獲得巨大成功后，其丙肝雞尾酒療法ledipasvir/Sovaldi的復(fù)方產(chǎn)品Harvoni也獲得批準(zhǔn)。

　　當(dāng)然，百時(shí)美施貴寶、強(qiáng)生等其他制藥巨頭也沒(méi)有閑著，這類制劑的研發(fā)和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)同樣激烈。

　　相比于新分子實(shí)體的開發(fā)，此類新藥開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯小很多，對(duì)于一些深耕某領(lǐng)域的企業(yè)而言，可大展拳腳。

　　2.4類改良型新藥——

　　“新適應(yīng)癥”

　　定義：含有已知活性成分的新適應(yīng)癥的制劑。

　　經(jīng)典案例：老藥新用的阿司匹林，復(fù)活的沙利度胺

　　以筆者看法，此類改良型新藥的開發(fā)不亞于1類新藥開發(fā)。如果僅僅為某些適應(yīng)癥的外延，難度相對(duì)還小一點(diǎn);如果是另辟蹊徑的適應(yīng)癥，則難度相當(dāng)大。

　　比如最為人熟知的阿司匹林，本為解熱鎮(zhèn)痛類的藥物，在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)其小劑量具有抗血栓的作用，因而此項(xiàng)適應(yīng)癥得以獲批;隨后，又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)該藥還具有抗腫瘤等藥效，成為目前最熱的“老藥新用”研究典范。

　　還有值得大書特書的藥物沙利度胺。上世紀(jì)50年代開發(fā)的沙利度胺本來(lái)用于鎮(zhèn)靜催眠，在發(fā)現(xiàn)其具有顯著抑制孕婦的妊娠反應(yīng)(止吐等反應(yīng))后，大量應(yīng)用于孕婦妊娠反應(yīng)，結(jié)果導(dǎo)致醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最著名的“海豹胎”事件。但科學(xué)家沒(méi)有放棄沙利度胺，在該藥被禁用了40多年后，人們發(fā)現(xiàn)沙利度胺對(duì)麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑患者有快速的抗炎作用以及抗腫瘤療效，1998年FDA批準(zhǔn)沙利度胺治療骨髓瘤;2006年FDA又審查并且通過(guò)了沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤或骨髓瘤的應(yīng)用。也正因?yàn)閷?duì)沙利度胺的深入研究，重磅藥來(lái)那度胺破土而出，它是沙利度胺的衍生物，與沙利度胺比，來(lái)那度胺療效更好、毒性更低，致畸風(fēng)險(xiǎn)也大大降低。

　　筆者認(rèn)為，此類新藥的開發(fā)適合于基礎(chǔ)研究做得比較扎實(shí)的企業(yè)，或與基礎(chǔ)研究功力較深的機(jī)構(gòu)合作開發(fā)產(chǎn)品將事半功倍。

　　2.5類改良型新藥——

　　“新用法新用量”

　　定義：含有已知活性成分的新用法用量和新規(guī)格的制劑。

　　經(jīng)典案例：兒童藥、抗抑郁藥

　　國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)此類申請(qǐng)中新規(guī)格申報(bào)的應(yīng)用非常嫻熟，它也是造成目前藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓的重要原因之一。由于申報(bào)及試驗(yàn)成本低，有些企業(yè)更是將能想到的規(guī)格報(bào)一個(gè)遍，以至于上市后醫(yī)生用起來(lái)都有些茫然。此次將此類制劑的申報(bào)上升至2類新藥，意味著所有的試驗(yàn)均參照1類新藥來(lái)做，同前述簡(jiǎn)單改劑型的申報(bào)一樣，成本驟增，企業(yè)還有沒(méi)有意愿申報(bào)其實(shí)已無(wú)懸念。

　　但是，對(duì)于那些致力于兒童等特殊群體的藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)，將迎來(lái)良好的發(fā)展機(jī)會(huì)。在此政策引導(dǎo)下，國(guó)內(nèi)九成藥物沒(méi)有兒童版的現(xiàn)狀將會(huì)有所緩解。

　　對(duì)含有已知活性成分的新用法用量的產(chǎn)品開發(fā)，看起來(lái)似乎操作性不強(qiáng)，但其實(shí)蘊(yùn)含巨大商機(jī)。

　　這里僅以禮來(lái)抗抑郁明星產(chǎn)品氟西汀(商品名：百優(yōu)解)為例，最早由禮來(lái)以20mg/片、每次2片的用法用量推向市場(chǎng)，在專利到期后印度雷迪公司通過(guò)了解醫(yī)生習(xí)慣，把握時(shí)機(jī)開發(fā)出40mg/片、每次1片的產(chǎn)品，當(dāng)年就獲得井噴式增長(zhǎng)，不得不說(shuō)是個(gè)奇跡。

　　氟西汀的故事并不止于此。禮來(lái)在專利到期后立即開發(fā)的每周口服一次、規(guī)格為90mg的氟西汀長(zhǎng)效膠囊，為企業(yè)再添光彩。由于抑郁癥持續(xù)期及維持期的治療需要，長(zhǎng)效制劑成為患者的不二選擇。