△ 屠呦呦(左)對全國人大常委會(huì)副委員長陳竺說：“青蒿素的治病機(jī)理還未完全弄清楚，要繼續(xù)研究?！?/p>

　　　屠呦呦(左)與當(dāng)年曾在一起攻關(guān)的陳可冀院士互相祝賀。記者 韓霽 攝

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　　中國藥學(xué)家屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素而獲得諾貝爾獎(jiǎng)，青蒿素因有效抑制瘧原蟲而惠及眾生。

　　瘧疾，在科技發(fā)達(dá)的今天，仍然是人類可怕的敵人。人類從未停止過對這一古老而頑固疾病的抗擊，而抵御疾病、挽救生命也就成了醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)最崇高的使命。

　　瘧疾，為什么可怕

　　近200年來，隨著流行病學(xué)的進(jìn)步，大部分致命傳染病已被消滅，但瘧疾仍是橫亙在人類生命健康面前的一道可怕鴻溝——據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全球大約40%的人口受瘧疾威脅，每年有3.5億至5億人感染瘧疾，超過100萬人死亡。

　　瘧疾有多可怕？作為世界上最嚴(yán)重的傳染病之一，早在2000年前，瘧疾的陰影就在全世界飄散。公元5世紀(jì)，強(qiáng)盛的羅馬帝國版圖不斷擴(kuò)大，然而，一場瘟疫卻毫無征兆地襲來，每天奪去數(shù)千人的生命，一半居民死于此病。

　　在中國長江以南地區(qū)，歷史上曾發(fā)生過多次瘧疾大流行。20世紀(jì)初的云南思茅，曾有3萬人口，瘧疾反復(fù)流行30年后，到新中國成立前只剩900多人。

　　所有的瘧原蟲都發(fā)源于非洲，至今非洲仍然是受瘧疾威脅最嚴(yán)重的地區(qū)。有人甚至將歐洲殖民者首先征服的是萬里之外的美洲，而不是距離更近的非洲的原因，歸結(jié)為瘧疾對入侵者的強(qiáng)大殺傷力。其掠奪生命的速度，猶如“死神的鐮刀”。

　　在無法通過科學(xué)手段確定傳染源的情況下，古人認(rèn)為瘧疾是通過空氣傳播的。古代中醫(yī)認(rèn)為瘧疾由感受瘧邪引起，將瘧邪亦稱為瘴毒或瘴氣。人患瘧疾后，會(huì)出現(xiàn)急劇高燒、全身出汗、時(shí)冷時(shí)熱，故中國人又稱瘧疾為“打擺子”。

　　隨著醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代科學(xué)的發(fā)展，人們認(rèn)識疾病的能力有了很大提高。

　　1880年，法國軍醫(yī)拉弗朗在檢查瘧疾患者時(shí)，偶然用顯微鏡發(fā)現(xiàn)了一種月牙形蟲體，由此找到了導(dǎo)致瘧疾的真兇——“瘧原蟲”。他因發(fā)現(xiàn)瘧原蟲而被授予1907年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

　　1892年，英國醫(yī)生羅斯在剛吸過瘧疾病人血的按蚊的胃里，發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個(gè)瘧原蟲卵囊。因此證實(shí)蚊子就是瘧原蟲傳播的“罪魁”。羅斯因這一發(fā)現(xiàn)被授予1902年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

　　抗瘧，另一個(gè)戰(zhàn)場

　　面對瘧疾的可怕威脅，人類一直在尋找對抗瘧疾的辦法。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，祛邪截瘧是治療瘧疾的基本原則，根據(jù)征候的不同，分別結(jié)合清熱保津、溫陽達(dá)邪、清心開竅、化濁開竅等治法進(jìn)行治療。在東漢時(shí)期集結(jié)整理成書的《神農(nóng)本草經(jīng)》中，最早明確記載了植物常山有治瘧的功效。

　　實(shí)際上，在瘧原蟲被發(fā)現(xiàn)的幾百年前，人類就發(fā)現(xiàn)了較為有效的抗瘧藥物。

　　1630年，西班牙傳教士朱安·魯珀到秘魯?shù)挠〉诎膊柯浒l(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)厝擞靡环N叫“金雞納”的熱帶植物的樹皮，治療瘧疾有效，他把這一發(fā)現(xiàn)記錄下來，并由此傳播。

　　1693年，康熙患瘧疾久治不愈，傳教士獻(xiàn)上金雞納提煉出的藥物，康熙很快被治愈，金雞納的特效藥也在中國獲得傳播。但金雞納樹種植難度大，本身具有嚴(yán)重的副作用，有時(shí)比瘧疾更致命。

　　直到1820年，一位法國醫(yī)生在金雞納樹皮中提純出了有效抗瘧成分——奎寧后，人類似乎找到了一只“抗瘧”的盾牌。

　　“一戰(zhàn)”爆發(fā)，美國從海上封鎖了印度尼西亞的爪哇島，切斷了歐洲對奎寧這一重要戰(zhàn)略物資的供應(yīng)。無奈，德國只好通過化學(xué)合成發(fā)明了與天然奎寧化學(xué)結(jié)構(gòu)相近的人工合成抗瘧藥氯喹。

　　德國人一直對氯喹保密，直到“二戰(zhàn)”時(shí)，北非的美軍從被俘的德國士兵身上搜到一種白色藥片，經(jīng)檢驗(yàn)分析才得知。同樣劑量的氯喹，療效是奎寧的10倍，而且副作用小。美國人迅速合成出這一“神藥”，二戰(zhàn)期間美國生產(chǎn)了數(shù)以噸計(jì)的氯喹，其對戰(zhàn)爭的作用超過很多武器。隨著氯喹迅速普及，全球瘧疾死亡率也明顯下降。

　　戰(zhàn)場往往是瘟疫流行的溫床。瘧疾的陰影籠罩著越南戰(zhàn)場，昔日“抗瘧神藥”氯喹神威不再，其他抗瘧藥物都失靈了。

　　人們再次失去了抗瘧護(hù)盾，原因何在？

　　原來，瘧原蟲，這種已經(jīng)存在了大約3000萬年的生命體，在抵抗藥物過程中已形成了抗藥性。1960年，氯喹和其他抗瘧藥的治愈率接近95%以上，但是幾年后降至20%。瘧疾再次露出猙獰面孔。

　　這種在顯微鏡下才能看到的微小生物，為何具有這么大的殺傷力？

　　專家解釋，當(dāng)瘧原蟲在蚊子胃里發(fā)育成熟后，游到蚊子的口器中，在蚊子叮人時(shí)進(jìn)入人體，順著血液侵入肝臟，在肝細(xì)胞中，一只成蟲能無性繁殖出數(shù)百個(gè)新個(gè)體。幾天后，成千上萬個(gè)瘧原蟲沖破肝細(xì)胞，再次進(jìn)入血液中的紅細(xì)胞，目的仍是瘋狂繁殖……瘧原蟲在紅細(xì)胞內(nèi)靠吃人的血紅蛋白維持生命，之后會(huì)排泄代謝物，等紅細(xì)胞一崩解，代謝產(chǎn)物全進(jìn)入血液時(shí)，就會(huì)對人體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生很強(qiáng)的刺激作用。第一反應(yīng)就是應(yīng)激反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致人發(fā)燒。當(dāng)大量惡性瘧原蟲進(jìn)入血液后，會(huì)導(dǎo)致血液無法流動(dòng)，這就是瘧疾致人死亡的原因。

　　在越南戰(zhàn)場上，由瘧疾造成的非戰(zhàn)斗減員比戰(zhàn)傷減員高4至5倍。美軍成立了專門機(jī)構(gòu)，增加研究經(jīng)費(fèi)，聯(lián)合研究機(jī)構(gòu)和歐洲一些大藥廠，開展抗瘧新藥的研究。

　　對瘧作戰(zhàn)，成為另一個(gè)殘酷的戰(zhàn)場。

　　屠呦呦的貢獻(xiàn)在哪里？

　　1967年，針對熱帶地區(qū)遭受瘧疾侵害的嚴(yán)峻形勢，一項(xiàng)研制抗瘧新藥的行動(dòng)在中國緊急展開，項(xiàng)目代號“523”。

　　代表了國家意志，全國60個(gè)科研機(jī)構(gòu)、500多人，組成了分工合作的科研隊(duì)伍。項(xiàng)目組確定了兩個(gè)方向：一方面按現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研制新藥的途徑，篩選、合成新的化合物；另一方面則是集中較多的人力，從中醫(yī)藥尋找新藥的突破口。

　　“中醫(yī)藥是個(gè)寶庫，經(jīng)過了幾千年的驗(yàn)證，對我們搞原創(chuàng)性研究非常有利，這是國外不具備的優(yōu)勢?！睆埐Y院士說。有目標(biāo)地進(jìn)行分離、提取、改造，可以大大提高新藥研制成功的幾率和速度。

　　藥物研究成本很高，無論是時(shí)間成本，還是人力、物力成本。523項(xiàng)目組從古代醫(yī)書中收集到上千個(gè)治療瘧疾的驗(yàn)方，有目標(biāo)地篩選草藥5000多種。相對于在自然界各種物質(zhì)中大海撈針?biāo)频暮Y選，他們已屬找到捷徑。

　　當(dāng)時(shí)美國的策略也是廣泛篩選，從1965年到1975年的10年間，僅美國陸軍醫(yī)學(xué)研究院在抗瘧藥方面的投資就達(dá)4.5億美元。截至1972年，美國共篩選了21.4萬種化合物。

　　523項(xiàng)目啟動(dòng)后，多個(gè)科研小分隊(duì)立即深入北京、廣東、廣西、四川、云南等地，在民間調(diào)查、就地采集中草藥；與此同時(shí)，查閱整理古代醫(yī)籍中的驗(yàn)方，確定重點(diǎn)研究對象。

　　1969年，39歲的中國中醫(yī)研究院中藥研究所的屠呦呦加入了中醫(yī)藥協(xié)作組，與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究人員一起，調(diào)查了2000多種中草藥制劑，選擇了其中640種可能治療瘧疾的藥方，并從200種草藥中，得到380種提取物，用于在小白鼠身上的抗瘧疾檢測，但據(jù)屠呦呦回憶，“當(dāng)時(shí)進(jìn)展并不順利”。

　　這時(shí)，北京中藥研究所發(fā)現(xiàn)一味名叫“青蒿”的中草藥對鼠瘧原蟲抑制率非常高。青蒿，屬菊科，原產(chǎn)于我國，后被許多國家栽培，一年生草本植物，在我國南北方很常見。中國人應(yīng)用青蒿治病由來已久，距今2000多年的帛書《五十二病方》中清晰地記載了用青蒿治病的藥方。

　　這個(gè)看似平常的小草中難道真的蘊(yùn)藏著治病救人的神奇功效嗎？人們似乎看到了曙光。

　　但是對于研制新藥，發(fā)現(xiàn)只是開始。中藥通常根據(jù)中醫(yī)辨證施治的原則，幾味、十幾味甚至幾十味地配伍，單體成分與功效并不清晰。按照現(xiàn)代藥物研究理論，只有成分明確、藥效清晰的化合物，才能成為現(xiàn)代藥物。所以，首先要找到具有明確化學(xué)結(jié)構(gòu)的有效單體。

　　獲取有效單體難度非常大，研究人員屢試屢敗。問題何在？研究遇困，系統(tǒng)學(xué)習(xí)過中醫(yī)的屠呦呦在古籍中苦苦尋覓出路，東晉藥學(xué)鼻祖葛洪的《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》中一段“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”的記載，讓她有了點(diǎn)破“一層窗戶紙”的靈感。

　　屠呦呦意識到，之前采用的高溫提取可能破壞了青蒿中的活性成分，她重新設(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)過程，改用沸點(diǎn)較低的乙醚為溶劑。這個(gè)細(xì)節(jié)，成了解決問題的關(guān)鍵。

　　1971年10月4日，在經(jīng)歷了190次失敗后，屠呦呦終于獲得了對動(dòng)物體內(nèi)瘧原蟲抑制率100%的青蒿中性提取物，并在自己身上試服。

　　用乙醚提取青蒿素，至今被認(rèn)為是當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)青蒿粗提物有效性的關(guān)鍵所在，這也是屠呦呦最大的原創(chuàng)性貢獻(xiàn)。

　　青蒿素和黃蒿素有何關(guān)系？

　　研究并非從此一帆風(fēng)順。提取物在動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)中效果并不理想，抗瘧效果不穩(wěn)定，毒副作用嚴(yán)重。“因?yàn)橹参镔|(zhì)量的問題，北京這邊研究的結(jié)果不好?！蓖肋线匣貞?，“到底臨床療效怎么樣，除瘧模型好不好，和臨床是不是平行關(guān)系，這是一個(gè)重要問題”。

　　大協(xié)作的研發(fā)模式發(fā)揮了作用，云南、山東的研究出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)。1973年，云南省藥物研究所研究人員在云南大學(xué)校園里發(fā)現(xiàn)一種叫做“苦蒿”的植物，云南藥物研究所提取了苦蒿的有效單體，動(dòng)物試驗(yàn)及人體試驗(yàn)都沒有毒性，效果居然出奇的好。山東省中醫(yī)藥研究所也從本省一種蒿類植物中提取到有效單體，效果一樣出色。

　　經(jīng)認(rèn)定，云南和山東發(fā)現(xiàn)的蒿類植物都屬“黃花蒿”。中藥傳統(tǒng)上將“黃花蒿”和“青蒿”統(tǒng)稱為“青蒿”。但真正含有有效抗瘧成分的是黃花蒿。因?yàn)榍噍锸莻鹘y(tǒng)中藥中一直使用的名稱，最終《中國藥典》按中藥稱謂習(xí)慣，正式定名為“青蒿素”，而否定了“黃蒿素”的叫法。

　　因?yàn)樵颇霞竟?jié)不適宜，大隊(duì)人馬來到四川，令人驚喜的是四川的青蒿其青蒿素含量竟高達(dá)千分之三，遠(yuǎn)高于其他地區(qū)的萬分之三。一批青蒿素由此制成。

　　時(shí)隔不久，云南耿馬爆發(fā)了惡性瘧疾。醫(yī)務(wù)人員在給患者服用了氯喹后，效果不佳，抗藥明顯，青蒿素臨床實(shí)驗(yàn)緊急展開。經(jīng)過18例臨床用藥，醫(yī)務(wù)人員驚嘆，青蒿素完全能夠治愈惡性瘧疾，效果堪稱神奇，且安全、低毒、起效快，遠(yuǎn)超氯喹等傳統(tǒng)抗瘧藥。

　　1976年，柬埔寨爆發(fā)瘧疾，抗藥嚴(yán)重，疫情失控。青蒿素顯示出了“神藥”的功效，將大批生命從死亡線上拉回。

　　道和魔的斗爭還在繼續(xù)

　　與青蒿素站在同一起跑線上的、美國投資頗巨、備受矚目的抗瘧新藥——化學(xué)合成的甲氟喹也問世了，但由于與以往藥物結(jié)構(gòu)類似，上市不久，就出現(xiàn)了耐藥性，并且在臨床中副作用明顯。

　　直到中國公開了青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，美國大為震驚，這是誰都沒見過的化學(xué)結(jié)構(gòu)。從奎寧和其衍生藥物中，西方藥學(xué)界斷定：抗瘧藥的結(jié)構(gòu)中必須有含氮元素的雜環(huán)。而青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)是全新的，僅由碳、氫、氧3種元素組成，由中草藥中獲得的全新結(jié)構(gòu)使瘧原蟲對它完全沒有抵抗能力。之后，美國科學(xué)家在《科學(xué)》上撰文稱,其對于瘧原蟲就像一枚致命的“炸彈”。

　　1981年10月6日，由聯(lián)合國計(jì)劃開發(fā)署、世界衛(wèi)生組織瘧疾化療科學(xué)組主持的青蒿素及其衍生物學(xué)術(shù)討論會(huì)在北京召開，青蒿素第一次在國際上亮相。會(huì)上，中國科學(xué)家公布了“青蒿素分離和結(jié)構(gòu)測定”等7篇論文。世界衛(wèi)生組織充分肯定了青蒿素及其衍生物的抗瘧作用，并給予高度評價(jià)：“合乎理想的新藥的特點(diǎn)都具備了。”

　　屠呦呦參加了會(huì)議并作了報(bào)告，她回憶：“他們說這不是一個(gè)單純的抗瘧新藥的問題，是一個(gè)全新的結(jié)構(gòu)，跟以往的抗瘧藥毫不相同，所以他們覺得創(chuàng)新的價(jià)值在于能夠?yàn)槿祟愒O(shè)計(jì)新的藥物提供新的思路，這是一個(gè)很重要的成就?！?/p>

　　青蒿素被稱為“神藥”并不過分，其系列抗瘧藥已經(jīng)在20多個(gè)國家注冊，列入了世界衛(wèi)生組織的基本藥物目錄，至今挽救了幾百萬人的生命，使全世界數(shù)億人受益。

　　道和魔的斗爭還在繼續(xù)。“我們做了雙氫青蒿素，不僅療效提高，而且能夠改造結(jié)構(gòu)，在青蒿素基礎(chǔ)上有很大發(fā)展?！蹦壳埃肋线线€在從事青蒿素治病機(jī)理的進(jìn)一步研究，她說：“青蒿素使用之后，病毒和寄生蟲會(huì)產(chǎn)生耐藥性，應(yīng)該引起重視，我們要為此而努力。”